— 1 —啊附件 2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订）技术指导原则（修订）一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和 微生物学特性的能力稳定性研究是基于对原料药或制剂及其 生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂 的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的 影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、 贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整 个过程本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则， 其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上 市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application） 等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临 床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要 求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分， 其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征 稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等 影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、 氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏— 2 —啊感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用 分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包 装材料提供参考加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮 藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮 藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果 确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的 放置条件长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下 的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支 持 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用 期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定 性试验或开启后使用的稳定性试验 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。
例如，影响 因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通 常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降 解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造 成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射 之外其他因素对试验结果的影响另外，还应采用有内包装 （必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包 装对光照的保护作用 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性原料药及制剂注册稳定 性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、 处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产 品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品 的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似 影响因素试验通常只需 1 个批次的样品；如试验结果不明 确，则应加试 2 个批次样品加速试验和长期试验通常采用 3 个批次的样品进行 稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即 在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有 效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性— 3 —啊另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或 失水等项目。
原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋 度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降 解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量 等另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项 目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的 细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等 制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产 物等）、水分和含量等另外，还应根据剂型的特点设置能够 反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制 剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分 布，脂质体的包封率及泄漏率等 另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸 附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应 与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料 的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药 物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、 滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试 验一并设计相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品 与包装材料或容器相容性研究技术指导原则 三、原料药的稳定性研究 （一）影响因素试验 影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如 高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的 降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等 的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料 的选择提供参考信息。
影响因素试验通常只需 1 个批次的样品，试验条件应考虑 原料药本身的物理化学稳定性高温试验一般高于加速试验温 度 10℃以上（如 50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度 75%或更高（如 92.5% RH 等），光照试验的总照度不低于— 4 —啊1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于 200w·hr/m2另外，还 应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽 pH 值范围内对水的 敏感度（水解）如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热 等的敏感性，则应加试 2 个批次样品进行相应条件的降解试验恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱 和盐溶液来实现根据不同的湿度要求，选择 NaCl 饱和溶液 （15.5℃-60℃，75%±1%RH）或 KNO3饱和溶液（25℃， 92.5%RH） 可采用任何输出相似于D65/ID65 发射标准的光源，如具有 可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯 D65 是 国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65 相当于室内 间接日光标准；应滤光除去低于320nm 的发射光也可将样品同 时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。
冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率近紫外荧光灯应具有 320～400nm 的光谱范围，并在350～370nm 有最大发射能量；在 320～360nm 及360～400nm 二个谱带范围的紫外光均应占有显著 的比例 固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放 置，厚度不超过 3mm（疏松原料药厚度可略高些） ；必要时加透 明盖子保护（如挥发、升华等） 液体原料药应放在化学惰性的 透明容器中 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条 件下稳定性的变化趋势设置高温、高湿试验，通常可设定为 0 天、5 天、10 天、30 天等如样品在较高的试验条件下质量 发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由 50℃或 60℃降低为 40℃，湿度由 92.5%RH 降低为 75%RH 等 （二）加速试验 加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短 期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可 能发生的情况)，并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设 计提供依据和支持性信息— 5 —啊加速试验通常采用 3 个批次的样品进行，放置在商业化生 产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为 40℃±2℃ /75%RH±5%RH，考察时间为 6 个月，检测至少包括初始和末次 的 3 个时间点（如 0、3、6 月）。
根据研发经验，预计加速试 验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增 加检测时间点，如 1.5 月，或 1、2 月 如在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 条件下进行长期试验，当加 速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行 中间条件试验中间条件为 30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的 考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初 始和末次的 4 个时间点（如 0、6、9、12 月） 原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化 ”如长期试验的放置条件为 30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无 需进行中间条件试验 拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃ ±2℃/60%RH±5%RH 新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的 试验数据 另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内 质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如 在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时 可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如 前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。
目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验 的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃ 或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏 离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的 影响 对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存 （-20℃ ±5℃）的原料药，酌情进行加速试验 （三）长期试验— 6 —啊长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确 认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持 长期试验通常采用 3 个批次的样品进行，放置在商业化生 产产品相同或相似的包装容器中，放置条件及考察时间要充分 考虑贮藏和使用的整个过程 长期试验的放置条件通常为 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性 情况；如建议的有效期（复检期）为 12 个月以上，检测频率一 般为第一年每 3 个月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一 次，直至有效期（复检期） 注册申报时，新原料药长期试验应包括至少 3 个注册批次、 12 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖 其有效期（复检期）。
仿制原料药长期试验应包括至少 3 个注 册批次、6 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时 间以涵盖其有效期（复检期） 拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃对拟冷藏 保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了 显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数 据确定有效期（复检期） 拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20℃±5℃对拟冷 冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间的 稳定性数据确定其有效期（复检期） 对拟在-20℃以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进 行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数 据确定其有效期（复检期） （四）分析方法及可接受限度 稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考 察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求 安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文 献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求 （五）结果的分析评估 稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验— 7 —啊及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等 的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和 包装的所有批次原料药的有效期（复检期）。
如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均 非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复检期）是 合。