注册分类：化药六类 CTD资料*********CTD格式申报资料一、目 录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2P.2.3.1 小试工艺筛选3.2P.2.3.2 中试生产工艺筛选3.2P.2.3.3 生产工艺总结3.2P.2.3.4 关键工艺参数控制3.2P.2.3.5 生产工艺变化汇总3.2P.2.3.6 批分析汇总3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文3.2.P.1 剂型及产品组成（1）本品为淡黄色或类白色片，规格为50mg，单位剂量产品的处方组成，各成分在处方中的作用以及执行的标准见表3.2.P.1。
表3.2.P.1 产品组成成 分用量百分重量作用执行标准微晶纤维素淀粉6026适量69.4030.080.52填充剂填充剂黏合剂中国药典2010年版中国药典2010年版中国药典2010年版*********二氧化硅502.535.711.79活性成分助流剂中国药典2010年版中国药典2010年版（2）本品无专用溶剂3）本品采用PVC铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋3.2.P.2 产品开发*********是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂，1990年首先在德国上市于1998年进入我国，商品名为“*********”我公司以“*********”为对照药品，研制了*********片，规格为50mg，按照国家药品注册分类，属于化学药第6类已有国家标准品种3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药*********化学名称为：化学结构式为：分子式：分子量：*********为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙腈和丙酮中不溶本品应密封、避光、在阴凉处保存3.2.P.2.1.2 辅料 “*********”处方中所用的辅料为：微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅。
本品处方参照“*********”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅料均与上市对照药“*********”一致，辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤维素对活性成分无明显影响3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察及评价，并全面考察原料的性质1）辅料相容性试验取*********原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、；粘合剂PVPK30、、HPC；润滑剂硬脂酸镁、、磷酸二氢钙、按一定比例混合，分别置60℃、相对湿度为75%和4500±500Lx强光条件下，于10天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性的辅料，结果见表3.2.P.2.2-2表3.2.P.2.2-2 辅料相容性试验结果试验结果表明2）上市样品考察及其结果评价上市药品来源：我们对上市样品进行了全面考察，结果见表3.2.P.2.2-2~表3.2.P.2.2-6，图3.2.P.2（见附件7）对照品来源：中国药品生物制品检定所（批号：-）,含量：95.2%（按照干燥品计算）。
表3.2.P.2.2-2 上市样品考察结果考察项目外观片重(mg)硬度(kg·f)溶出度(%)标示量 (%)有关物质(%)对照药品类白色片表3.2.P.2.2-3 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）溶出度(%)时间(min)51015203045154.32 93.56 101.5 104.5 105.0 103.5 254.38 93.18 102.3 104.5 103.1 103.8 354.57 93.20 102.2 104.5 102.9 103.5 454.65 93.07 101.9 105.2 103.1 104.6 554.51 94.33 102.1 104.9 104.4 103.6 654.65 94.85 102.1 104.4 104.3 100.8 平均溶出度(%)54.51 93.70 101.8 104.7 103.8 103.3 RSD(%)0.25 0.78 0.30 0.32 0.83 1.28 表3.2.P.2.2-4 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0.1mol/L盐酸）溶出度(%)时间(min)51015203045154.27 71.31 77.32 77.75 81.41 77.02 248.13 71.11 76.54 76.69 80.13 78.61 346.66 71.05 76.77 76.99 79.77 77.25 445.04 71.04 77.72 75.12 78.89 77.45 544.85 70.55 76.62 75.17 74.79 76.68 644.48 70.98 76.38 74.14 76.20 76.86 平均溶出度(%)47.24 71.01 77.84 75.98 78.53 77.31 RSD(%)7.85 0.36 0.67 1.81 3.22 0.89 表3.2.P.2.2-5 上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）溶出度(%)时间(min)51015203045161.19 93.89 111.9 106.0 106.2 102.1 261.27 94.65 97.55 106.2 104.5 103.2 361.18 94.18 97.05 106.2 105.0 102.7 460.60 93.55 97.07 105.9 104.4 102.7 561.15 94.95 97.13 106.1 103.5 101.5 661.15 95.14 97.21 106.1 103.4 103.1 平均溶出度(%)61.09 94.39 99.65 106.1 104.5 102.6 RSD(%)0.40 0.66 6.02 0.10 0.99 0.65 结果评价及分析：（3） 制备方式的选择本品每片含*********50mg，采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与淀粉混合均匀后，加1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
4） 黏合剂的选择由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合后压片选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流动性结果见表3.2.P.2.2-7表3.2.P.2.2-7 黏合剂的选择处方（500片）5678淀粉(g)硬脂酸镁二氧化硅乙醇溶液(50％)(mL)乙醇溶液(30％) (mL)水(mL)1%羟丙甲基纤维素水溶液颗粒性状结果分析：（7） 填充剂用量的选择固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度结果见表表3.2.P.2.2-8表3.2.P.2.2-8 填充剂用量的选择处方（500片）91011微晶纤维素(g)淀粉(g)1%羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kg·f)脆碎度合格合格合格崩解时限6′44″5′36″4′28″溶出度(%)100.2103.6101.9RSD(%)0.630.820.84结果分析（8） 润滑剂用量的选择 在处方10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表3.2.P.2.2-9。
表3.2.P.2.2-9 润滑剂用量的选择处方（500片）121314微晶纤维素(g)淀粉(g)1%羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kg·f)可压性结果分析：（10） 处方优化填充剂比例微调在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度，结果见表表3.2.P.2.2-11表3.2.P.2.2-11 处方优化处方（1000片）1819微晶纤维素(g)淀粉(g)1%羟丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kg·f)脆碎度结果分析：3.2.P.2.2.2 制剂相关特性（1）溶出度比较研究选择处方。