肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统（RASRAS）抑抑 制制 药药第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统简介血管紧张素系统简介 一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成和功能 RASRAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液 系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用肥厚、充血性心衰等方面起重要作用如下图所示如下图所示 心血管、肺心血管、肺(AngI)(Ang)（可能的作用）（可能的作用）3.易化外周交感神经冲动的传递易化外周交感神经冲动的传递易化外周交感神经冲动的传递易化外周交感神经冲动的传递二、肾素-血管紧张素系统（RAS）发挥功能过程中的影响因素1 1、肾素分泌的调节、肾素分泌的调节 肾素（肾素（reninrenin）：为蛋白水解酶，由）：为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血管紧张素原管紧张素原肾素分泌调节的环节有：肾素分泌调节的环节有：（1 1）交感神经张力）交感神经张力 交感兴奋球旁细胞交感兴奋球旁细胞1 1受体，肾素释放受体，肾素释放。
阻滞剂（如普奈洛尔）抑制肾素释放阻滞剂（如普奈洛尔）抑制肾素释放2 2）肾内压力感受器）肾内压力感受器 肾动脉灌注压肾动脉灌注压（85mmHg85mmHg），激活球旁细胞压力感受器，），激活球旁细胞压力感受器，肾素释放肾素释放,血压回升血压回升3 3）致密斑：）致密斑：位于远曲小管起始部，位于远曲小管起始部，NaNa+，血容量下降致血压下降，如，血容量下降致血压下降，如 利尿药可激活致密斑，肾素释放利尿药可激活致密斑，肾素释放，出球动脉收缩，同时，出球动脉收缩，同时 醛固酮分泌，保醛固酮分泌，保NaNa+排排K K+，增加血容量，增加血容量,血压回升血压回升4 4）活性物质与药物：）活性物质与药物：扩血管自体活性物质扩血管自体活性物质NONO、PGPGS S、缓激肽促肾素释放、缓激肽促肾素释放5 5）Ang负反馈调节肾素分泌，负反馈调节肾素分泌，AngAng浓度升高，反馈性抑制肾素分泌，肾素释放浓度升高，反馈性抑制肾素分泌，肾素释放 2 2、ACEACE（血管紧张素转化酶）的调节（血管紧张素转化酶）的调节 ACEACE：为含：为含ZnZn2+2+蛋白水解酶，存在各种组织血蛋白水解酶，存在各种组织。
血管内皮细胞膜上最多，使管内皮细胞膜上最多，使AngAngAngAng同时，ACE ACE 又降解缓激肽、又降解缓激肽、P P物质、内啡肽等，所以物质、内啡肽等，所以ACEACE又称为又称为激激肽水解酶肽水解酶根据存在部位的不同，根据存在部位的不同，ACE ACE 分为两型：分为两型：（1 1）细胞型细胞型ACE ACE：存在于胞膜表面，对局部组织：存在于胞膜表面，对局部组织的生理功能及组织重构产生重要作用的生理功能及组织重构产生重要作用2 2）血浆型）血浆型ACE ACE：存在于体液中可降解的底物：存在于体液中可降解的底物为：为：AngAng、缓激肽、缓激肽、P P物质、内啡肽等物质、内啡肽等ATAT1 1受体：受体：分布：在心血管、脑组织、肾、肝、肺等分布：在心血管、脑组织、肾、肝、肺等效效应应：直直接接缩缩血血管管，血血压压；促促进进醛醛固固酮酮分分泌泌；促促进进心血管重构，使其顺应性降低、功能下降心血管重构，使其顺应性降低、功能下降ATAT2 2受体：受体：分布：胚胎组织，心血管、脑组织、肾等分布：胚胎组织，心血管、脑组织、肾等效效应应：促促进进内内皮皮NONO释释放放，舒舒张张血血管管，血血压压下下降降；促促进心血管重构和细胞的凋亡，部分对抗进心血管重构和细胞的凋亡，部分对抗ATAT1 1受体的效应受体的效应 3 3、血管紧张素、血管紧张素（AngAng）的受体的受体第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI,ACEI,angiotensin converting enzyme inhibitors）ACEACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含的活性部位有两个结合点，其中一个为含ZnZn2+2+的结合的结合点，一旦与点，一旦与ACEIACEI结合，则结合，则ACEACE失活。
失活1.ACEI1.ACEI与与ZnZn2+2+结合的基团有：结合的基团有：（1 1）含有巯基（）含有巯基（SHSH）：如卡托普利如卡托普利2 2）含有）含有羧羧羧羧基基（COOHCOOH）：如依那普利、雷米普利、培）：如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利，等哚普利、贝那普利，等3 3）含有磷酸基（）含有磷酸基（POOPOO）：如福辛普利如福辛普利含羧基药物与含羧基药物与Zn+结合较牢，作用强而持久结合较牢，作用强而持久一、化学结构与分类一、化学结构与分类 2 2、活性药与前药、活性药与前药依那普利依那普利 依那普利酸，与依那普利酸，与Zn+Zn+结合结合福辛普利福辛普利 福辛普利酸，与福辛普利酸，与Zn+Zn+结合结合心、肺心、肺肾素抑制药肾素抑制药ACEIATAT1 1受体阻滞药受体阻滞药二、血管紧张素转化酶抑制药二、血管紧张素转化酶抑制药（一）药理作用（一）药理作用（1 1）降压作用）降压作用 不同作用强度的不同作用强度的ACEI,ACEI,降压作用出现的快慢和维持作用降压作用出现的快慢和维持作用的时间可呈现不同的时间可呈现不同降压同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留现降压同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留现象，不易产生耐药性。
上述，更有利于降压象，不易产生耐药性上述，更有利于降压2 2）对血流动力学的影响）对血流动力学的影响 ACEIACEI对对高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者不全患者的动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力下降；减的动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力下降；减少水钠潴留，使血容量下降；扩张冠状动脉和脑部大血管，少水钠潴留，使血容量下降；扩张冠状动脉和脑部大血管，扩张肾的出球小动脉，增加肾血流量扩张肾的出球小动脉，增加肾血流量3 3）保护血管内皮细胞）保护血管内皮细胞 ACEI保存保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者体内的功能不全患者体内的缓激肽活性，促进缓激肽活性，促进PGSPGS、NONO生成，抗生成，抗血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管舒张功能舒张功能4 4）抑制或逆转心血管重构）抑制或逆转心血管重构 ACEI抑制或逆转抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者体内的性心功能不全患者体内的心血管重构！心血管重构！AngAng促进血管平滑肌细胞蛋白质合成增加与细胞肥大，血管壁厚促进血管平滑肌细胞蛋白质合成增加与细胞肥大，血管壁厚度增加，中层度增加，中层/管腔直径比例增加，血管顺应性降低，并引起重构。
管腔直径比例增加，血管顺应性降低，并引起重构AngAng促进心肌细胞促进心肌细胞DNADNA和蛋白质合成增加，促进心脏成纤维细胞和蛋白质合成增加，促进心脏成纤维细胞增生，引起心肌肥厚，心肌顺应性降低，并引起重构增生，引起心肌肥厚，心肌顺应性降低，并引起重构5 5）对肾的保护作用）对肾的保护作用 ACEI通过减少通过减少糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者体糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者体内的内的Ang的生成及抑制缓激肽降解，扩张肾出球小动脉降的生成及抑制缓激肽降解，扩张肾出球小动脉降低肾小球毛细血管的压力；低肾小球毛细血管的压力；ACEI通过抑制通过抑制糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者肾肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损小球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损伤和肾小球硬化病变，延缓肾衰竭的发展伤和肾小球硬化病变，延缓肾衰竭的发展6 6）抗动脉粥样硬化作用）抗动脉粥样硬化作用 ACEIACEI通过降低通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不全患者血液全患者血液LDLLDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制巨的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用AngAng可促进可促进LDLLDL的氧化分解，促进巨噬细胞的吞噬作用，使血管的氧化分解，促进巨噬细胞的吞噬作用，使血管壁泡沫细胞形成增加及胆固醇积聚，加速动脉粥样硬化的进程壁泡沫细胞形成增加及胆固醇积聚，加速动脉粥样硬化的进程7 7）增敏胰岛素受体）增敏胰岛素受体 ACEIACEI能能增增加加胰胰岛岛素素抵抵抗抗（2 2型型）糖糖尿尿病病、高高血血压压患患者者体体内内胰岛素受体对胰岛素的敏感性，控制胰岛素受体对胰岛素的敏感性，控制糖尿病的发展糖尿病的发展二）临床应用（二）临床应用 1.1.高血压高血压 ACEIACEI单单用用常常可可控控制制轻轻、中中度度高高血血压压首首选选伴伴有有心心衰衰或或糖尿病肾病的高血压患者糖尿病肾病的高血压患者高肾素型高血压疗效更好高肾素型高血压疗效更好ACEIACEI合用利尿药合用利尿药,效应增强效应增强2 2充血性心衰（充血性心衰（CHFCHF）ACEIACEI改善改善CHFCHF预后并降低死亡率，延长病人的寿命，明预后并降低死亡率，延长病人的寿命，明显优于其他血管扩张药和强心苷显优于其他血管扩张药和强心苷被世界医学界誉为：近代被世界医学界誉为：近代慢性心功能衰竭慢性心功能衰竭治疗的一大进治疗的一大进步！步！3 3急性心肌梗死，预防脑卒中急性心肌梗死，预防脑卒中 ACEIACEI降降低低心心梗梗并并发发心心衰衰的的死死亡亡率率，改改善善血血流流动动力力学和重要器官的血液灌注。
学和重要器官的血液灌注临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生4 4糖尿病肾病和其他肾病糖尿病肾病和其他肾病 ACEIACEI对对、型型糖糖尿尿病病，不不管管有有无无高高血血压压，都都能能阻阻止止肾肾功能恶化功能恶化糖尿病常伴有肾损害糖尿病常伴有肾损害对对高高血血压压肾肾病病、肾肾小小球球肾肾病病、间间质质性性肾肾炎炎等等，ACEIACEI能能减减轻轻蛋蛋白白尿尿，缓缓解解症症状状可可能能与与其其舒舒张张出出球球小小动动脉脉而而降降低低囊囊内内压压，减减轻轻ATAT等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关注注意意：对对肾肾动动脉脉阻阻塞塞或或肾肾动动脉脉硬硬化化造造成成的的双双侧侧肾肾血血管管病病变变，ACEIACEI能能加加重重损损害害原原因因：ACEIACEI扩扩张张出出球球小小动动脉脉而降低肾小球滤过压，影响其肾功能而降低肾小球滤过压，影响其肾功能三）不良反应（三）不良反应 （1 1）首首剂剂效效应应（首首剂剂低低血血压压）：首首剂剂药药量量不不要要过过大大，卡卡托托普利常见普利常见2 2）无痰性干咳：是停药主要原因。
无痰性干咳：是停药主要原因3 3）高高血血钾钾：醛醛固固酮酮分分泌泌减减少少，血血钾钾升升高高忌忌与与留留钾钾排排钠钠药药或补钾药合用或补钾药合用4 4）低血糖5 5）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用6 6）血血管管神神经经性性水水肿肿：较较罕罕见见但但严严重重，在在唇唇、舌舌和和面面部部，偶偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关7 7）含含巯巯基基（-SH-SH）结结构构的的特特有有反反应应，如如。