药用微丸的制备技术及设备进展 上海医药工业研究院 陈庆华 内容 • 微丸的制备技术微丸的制备技术 • A. 微丸的制备微丸的制备(上药上药) • 滚动制丸法 • 丸芯上药法 • 挤出滚圆法/热熔融挤出-成丸法 • 熔融喷雾造粒,滴制制粒法 • 其他 • B. 微丸的流化床包衣微丸的流化床包衣 • 有机相包衣 • 水分散体包衣 药用微丸工艺学及药效学优点药用微丸工艺学及药效学优点工艺学工艺学•粒径均匀，坚实•表面圆整，易于包衣；衣层厚度控制释药速度•解决药物间配伍禁忌，提高药物稳定性•包上不同类型衣层，制成临床治疗需要的制剂 （速释，定位或缓/控释）药效学药效学• 受食物输送节律影响小，药物吸收速度均匀 • 属多剂量药物制剂，刺激性小，剂量间血药 重现性好 • 药物质点均匀分布于胃肠道粘膜表面，生物 利用度好熔融法制粒工艺特点 优点： 工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干燥过程， 省时，降低成本 无需溶媒，适用水不稳定药物制粒；省除三废处理及 有机溶媒回收等 可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒，过程可控， 产品质量重现性好 缺点： 不宜用于热敏药物制粒 微丸类型和相关剂型微丸类型和相关剂型微丸类型微丸类型• 缓/控释微丸• 定位(胃溶、肠溶)微丸• 速释微丸 • 其他微丸相关剂型微丸相关剂型• 胶囊剂• 片剂 • 其他包衣型 骨架型微丸制备装置进展微丸制备装置进展一一.流化床制备微丸的装置流化床制备微丸的装置图图微丸制备和包衣微丸制备和包衣原理：原理： 1 丸芯上药丸芯上药 2 包衣包衣膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图药物骨架I. I. 载药载药微丸上药技术微丸上药技术• 丸芯上药法 • 挤出滚圆制丸法 • 熔融制丸法熔融法制粒工艺特点 优点： 工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干燥过程， 省时，降低成本 无需溶媒，适用水不稳定药物制粒；省除三废处理及 有机溶媒回收等 可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒，过程可控， 产品质量重现性好 缺点： 不宜用于热敏药物制粒 1. 1. 丸芯上药法丸芯上药法丸芯质量要求及品种丸芯质量要求及品种• 粒径分布均匀• 表面圆整光滑• 脆碎度低• 堆密度大• 水溶性/润湿性• 微生物限度品种： 1. 糖粉－淀粉丸芯2. 微晶纤维素丸芯流化床设备 流化床机身流化床机身进风处理系统进风处理系统出风处理系统出风处理系统喷液系统喷液系统流流流流 化化化化 床床床床 设设设设 备备备备 的的的的 构构构构 造造造造控制系统控制系统加湿器加湿器除湿器除湿器离心风机离心风机出风过滤器腔室出风过滤器腔室出风过滤器腔室出风过滤器腔室进风口进风口进风口进风口物料槽物料槽物料槽物料槽扩展室扩展室扩展室扩展室流化床机身流化床机身流化床机身流化床机身的构造的构造的构造的构造顶顶 喷喷底底 喷喷切线喷切线喷顶顶 喷喷底底 喷喷切线喷切线喷流化床工艺装置流化床工艺装置流化床工艺装置流化床工艺装置MAIN MENU良好的良好的1. 喷枪和物料间的距离短，减少包喷枪和物料间的距离短，减少包 衣液达到物料表面前的溶媒蒸发衣液达到物料表面前的溶媒蒸发 和喷雾干燥现象，有利于包衣液和喷雾干燥现象，有利于包衣液 保持良好成膜特性保持良好成膜特性2. 物料有序的循环运动物料有序的循环运动, 运动方向和运动方向和 喷液方向相同喷液方向相同, 物料接触到包衣液物料接触到包衣液 的几率相同的几率相同, 有利于包衣均匀性有利于包衣均匀性3. 隔圈内部为包衣区域，物料在包隔圈内部为包衣区域，物料在包 衣区域里高度密集衣区域里高度密集, 包衣损失少包衣损失少流化床底喷包衣技术的特点流化床底喷包衣技术的特点流化床底喷包衣技术的特点流化床底喷包衣技术的特点设备介绍设备介绍设备介绍设备介绍微丸工艺微丸工艺微丸工艺微丸工艺大生产化大生产化大生产化大生产化微丸制备装置进展微丸制备装置进展流化床的空气分配底盘流化床的空气分配底盘＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋热熔融热熔融＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋水性水性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有机溶媒有机溶媒包衣包衣＋＋＋＋＋＋一步制丸一步制丸＋＋＋＋＋＋粉末上药粉末上药＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋溶液溶液/混悬液上药混悬液上药微丸制备微丸制备＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋一步制粒一步制粒/干燥干燥流化床工艺装置的应用流化床工艺装置的应用流化床工艺装置的应用流化床工艺装置的应用顶顶 喷喷底底 喷喷切线喷切线喷(2) 溶液上药法• 设备：糖衣锅，底喷型/切喷型流化床等• 药物溶液： （内可加少量HPMC，HPC或PVP等粘合剂）水/乙醇液• 工艺：丸芯上药微丸上药微丸药物溶液干燥(3) 混悬液上药法• 设备：糖衣锅，底喷型/切喷型流化床• 药物混悬液： （内可加少量HPMC，HPC或PVP等粘合剂）水/乙醇液• 工艺：丸芯上药丸芯上药丸芯药物混悬液干燥红霉素混悬液上药红霉素混悬液上药光学显微镜：光学显微镜：光学显微镜：光学显微镜： 载药微丸表面光洁度不理想载药微丸表面光洁度不理想载药微丸表面光洁度不理想载药微丸表面光洁度不理想电子显微镜：电子显微镜：电子显微镜：电子显微镜： 药物粒径较大且不均匀是导致药物粒径较大且不均匀是导致药物粒径较大且不均匀是导致药物粒径较大且不均匀是导致 微丸表面粗糙的原因微丸表面粗糙的原因微丸表面粗糙的原因微丸表面粗糙的原因... ...采用气流粉碎将药物微粉化采用气流粉碎将药物微粉化采用气流粉碎将药物微粉化采用气流粉碎将药物微粉化至至至至 10 10 µm 以下，以下，以下，以下， 微丸表面光洁度明显改善微丸表面光洁度明显改善微丸表面光洁度明显改善微丸表面光洁度明显改善, , 而且上药率提高，而且上药率提高，而且上药率提高，而且上药率提高，脆碎度下降，脆碎度下降，脆碎度下降，脆碎度下降，药物层致密药物层致密药物层致密药物层致密(1) 粉末上药法• 设备：糖衣锅，切喷型流化床等• 粘合剂：HPMC，HPC，PVP等• 溶剂：水，乙醇-水• 助流剂： 微粉硅胶• 抗粘剂： 滑石粉• 工艺：丸芯丸芯上药微丸上药微丸润湿-粘合剂（喷湿）药物微粉（反复操作） 干燥三种上药法工艺特点的比较三种上药法工艺特点的比较方法方法推荐设备推荐设备工艺特点工艺特点操作关键操作关键· 生产效率高，周期短· 供粉速度和粘合剂喷速比例协调· 适合制备剂量大的微丸· 药物微粉化· 适合不同溶解度药物上药粉末上药法侧线喷 流化床· 在同一设备上上药、干燥· 控制供粉速度，转盘速度及流化风量· 药物溶液直喷工艺简单稳定· 可加或不加粘合剂· 适合中小剂量药物上药溶液上药法底 喷 型 / 侧喷型 流化床· 在同一设备内上药、干燥· 进风温度、风量和喷液速度应协调，以免干燥效率过低或过高· 控制批量，隔圈和底板间距，保证隔圈内物料处于密集状态· 上药效率高，周期短· 药物应微粉化· 工艺稳定，操作简单混悬液上药法 底 喷 型 / 侧喷型 流化床· 在同一设备内上药、干燥· 操作过程料液应不停搅拌，以免沉淀丸芯上药法制备PPA微丸工艺比较（n=3）评价指标溶液上药法粉末上药法批操作时间（分）95±3 24±6微丸收率（%）97.76±0.28 95.08±1.86上药率（%）98.50±0.36 94.82±0.37含量均匀度（RSD%）0.40±0.12 0.54±0.252.挤出-滚圆法制备微丸 微丸制备装置进展微丸制备装置进展 二二.挤出挤出—滚园法制备微丸装置示意图滚园法制备微丸装置示意图工艺过程：（1）药物辅料混匀，制软材（2）挤出：软材挤压经一筛板，挤压成圆柱形挤出物（3）滚圆：挤出物滚圆机槽板上，在离心力和摩擦力共同作用下，切断并滚圆成球形微丸（4）干燥微丸制备装置进展微丸制备装置进展挤出挤出-滚圆法的四个步骤产物示意图滚圆法的四个步骤产物示意图 (a)干混粉末干混粉末(b)软材软材(c) 挤出物挤出物(d)滚圆微丸滚圆微丸微丸制备装置进展微丸制备装置进展挤出挤出-滚圆法中挤出装置的类型滚圆法中挤出装置的类型影响挤出物质量的有关因素影响挤出物质量的有关因素• 筛板厚度/孔径比值L/R=1.8-4.0• 挤出速度速度增加:表面粗糙• 挤出温度温度增高:物料水分减少(1)方格槽形底盘(2)自中心辐射槽形底盘滚圆装置底盘形状图滚圆过程两种成丸机理影响滚圆工艺质量的参数影响滚圆工艺质量的参数• 滚圆速度影响硬度,空隙率,密度,脆碎度,表面结构• 滚圆时间增加:粒径均匀,圆整度提高延时：密度，微丸的粒径增加• 物料负载量低:滚速升高-微丸粒径减小高:滚速升高-微丸粒径增大影响微丸质量的工艺因素骨架材料物理性质软材粘合剂类型其他辅料的影响1.微丸骨架材料MCC——Avicel PH101(低载药量)Avicel PH581(中等载药量：50%) Avicel CL611(高载药量) Na-CMC，Carbomer，HPC，HPMC，PVP 和预胶化淀粉等含50%茶碱从不同类型MCC微丸释药模式含不同量药物从AvicelCL611微丸的释药模式不同水溶性药物从PH101微丸中的释药模式2.软材粘合剂水为粘合剂：空隙率——14%95%乙醇为粘合剂：空隙率——54%不同压力对含10%茶碱的PH-101微丸(16~30目)的硬度影响 (A)采用水为粘合剂的微丸 (B)用95%乙醇为粘合剂的微丸3.其他辅料的影响• 乳糖、磷酸二钙等——湿度稍变化，挤压压力明显增加• 表面活性剂——十二烷基硫酸钠（SLS）和吐温80、硬脂酸镁4.药物溶解度和软材中需加入 的水含量关系处方和工艺影响因素1.原辅料特性• 挤出物含水量（软材含水量） • 药物性质（水溶性，粘性，软材中含量，热敏性） • 辅料性质（塑性，粒径）2.挤出物密度，光洁度 • 筛板厚度和筛孔直径比（L/R） • 挤出速度3.滚圆工艺参数• 滚圆凹凸板形状、直径 • 滚圆速度 • 滚圆时间4.干燥方式• 烘箱 • 流化床挤出-滚圆工艺的规模化生产1.挤出工艺• 操作时间延长对软材湿度的影响 • 水溶性物料的影响2.滚圆工艺• 滚圆机重复运转热量对物料溶解度的影响 • 物料装量对微丸质量的影响双滚圆机穿梭操作系统示意图双滚圆机阶梯式串联操作系统示意图挤出滚圆法优缺点• 工艺简易，批生产周期短 • 微丸载药量可达70%以上• 可用筛孔直径控制微丸粒径，重现性好 • 结构致密，脆碎低• 可供选择的辅料少 • 骨架疏密，疏水性药物释放不易完全优点缺点3.热熔融制粒法 熔融制丸法工艺步骤• 混和 ：药物、熔融粘合剂、辅料混和；• 热熔融，匀化； • 冷却成丸，整粒熔融法制粒工艺特点优点：工艺简便，全过程在密闭环境内进行；无需干 燥过程，省时，降低成本无需溶媒，适用水不稳定药物制粒；省除三废 处理及有机溶媒回收等可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒，过程 可控，产品质量重现性好 缺点：不宜用于热敏药物制粒熔融法工艺在药物制剂中的用途• 掩盖药物的不良味道• 制备缓控释药物制剂• 改善药物吸收模式热熔融制粒相关专利增长态势熔融凝聚成粒/球的机理Mechanisms of agglomeration熔融制粒装置主要类型糖衣锅/转鼓 喷雾(冷凝)干燥器 *高速混合制粒装置 *流化床制粒装置 *热熔融挤出装置高剪切混和装置流化床制备的药物缓释颗粒熔融挤出示意图熔融挤出装置 LEISTRITZ Micro Pelletizer工作原理Extrude。
