高乳酸血症 与乳酸酸中毒,广州市第八人民医院,,主要内容,1. 乳酸代谢,2. 高乳酸血症病因,3. 临床表现,4. 艾滋病与高乳酸血症,5. 治疗,1780 ---- Lactic acid（LA) was first isolated from sour milk by Scheele.,乳酸的产生,机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力, 内脏,大脑和骨骼肌等高代谢器官是乳酸生成的主要来源,乳酸的生成只能来自丙酮酸的转化,因此乳酸的水平依赖丙酮酸的代谢Cohen RD,simpson R, Lactate metabolism. Anesthesiology 1975;43:661-673,乳酸的产生,0.13 mmol/ kg/hr,0.14 mmol/ kg/hr,0.18 mmol/ kg/hr,0.11 mmol/kg/hr,0.11 mmol/ kg/hr,Total = 1290 mmol / 24 hours for 70 kg,体内清除血乳酸的脏器主要是肝脏50%,其次是肾脏25%,骨骼肌和心肌25% 肝脏通过合成糖元和乳酸经丙酮酸途径进入线粒体氧化供能,在乳酸清除中占有重要的地位，不仅清除量大，且速度快； 肾脏在乳酸增高时清除乳酸能力不断增加。
乳酸的清除,乳酸最大生成率可达到3500mmol/d 乳酸最大转化能力肝脏就达4400mmol/d,加上肾脏的最大转化能力,说明机体对乳酸的转化清除具有非常大的储备能力 生理状态下,乳酸的生成和消除维持动态平衡,乳酸的生成增加或消除减少，都会产生高乳酸血症乳酸的清除,糖酵解的代谢途径,E2,E1,E3,,,CO2+H2O,ATP,,乳酸的代谢,乳酸的代谢,乳酸通过糖代谢替代途径产生 当足够的氧保持3-磷酸甘油醛脱氧酶(NAD)与NADH适当比例时，丙酮酸就转变为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A进入三羧酸循环， 每一分子糖完全氧化产生38个ATP分子在缺氧的情况下,NADH蓄积，抑制了乙酰辅酶A的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，结果每一分子糖的代谢仅产生2个ATP分子 这就导致了乳酸大量生成和ATP形成减少 因此过量的乳酸蓄积是缺氧严重程度的敏感、早期、定量指标有氧环境下，某些因素造成的丙酮酸脱氢酶的抑制或者是糖酵解的加速,导致丙酮酸浓度的增加,也能使乳酸浓度增加在有氧的情况下,乳酸透过细胞膜 游离酸的自由扩散 离子交换，促进乳酸转运出细胞膜 在无氧代谢状态下乳酸以氢离子为载体穿过细胞膜，血中乳酸和氢离子浓度同时增加。
高乳酸血症和酸中毒常常是分离存在的 高乳酸血症和代谢性酸中毒同时存在提示乳酸的主要来源可能是缺氧乳酸酸中毒,血乳酸升高的主要危险是酸中毒 乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸 基础状态下,肝脏每天约摄取转化乳酸1290mmol/L 当肝摄取转化乳酸的能力完全损害时,H+就会以至少50mmol/h的速率在体内蓄积几小时内就会发生代谢性酸中毒 如果伴有乳酸生成过多,这个酸中毒过程就会更快发展,从而导致体内代谢的严重紊乱乳酸酸中毒,动物实验表明，高乳酸血症可以损害蛙心房肌的收缩力,致正常大鼠运动耐力下降,降低氧化磷酸化和抑制心肌组织糖的利用,可能是促使心肌损伤和心律失常的机制之一 但是,对休克所致的乳酸性酸中毒, 纠正酸中毒,并不能实质性地改变临床结果 对乳酸升高的危害性的本质认识尚未完全明了 Porter JM, Ivatury RR: In search of the optimal end points of Resuscitation in trauma patients:a review.J Trauma 2008;44:908-914,乳酸酸中毒,乳酸生成过多：见于缺氧和休克，心肺复苏后等各种形式的缺氧，在ICU及外科手术中多见，可以是相对缺氧，亦可以是绝对缺氧； 乳酸清除不足：肝功能受损或肾功能异常时，尤其是肝硬化、各种肾病。
高乳酸血症和乳酸酸中毒病因,组织氧供不足 全身或局部组织灌注不良,导致氧的供需不平衡各类休克时均存在全身组织灌注不足 肠系膜缺血时存在局部组织的低灌注 心肺功能不全者全身组织氧供降低 高乳酸血症常于休克早期即已出现,且先于休克征群,休克前1-3h即可出现轻度乳酸增高乳酸生成过多,隐匿性组织灌注不足 高血压伴发的心脏损伤(包括心肌肥大、心功能障碍) 体外循环心脏手术时，心肌细胞对乳酸的利用降低,释放增加 氧供不能满足氧耗 剧烈运动 癫痫发作,乳酸生成过多,应激致高儿茶酚胺血症 危重病、应激状态下血儿茶酚胺浓度升高,使细胞膜cAMP激活,促进糖酵解过程,导致高乳酸血症 1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象,但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相关；Bundgard等也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象乳酸生成过多,,NADH/NAD+,,组织中毒性缺氧：某些药物、毒物抑制了氧化还原酶,使组织不能充分利用氧,导致用氧障碍性缺氧 如硝普钠过量时引起的组织中毒性缺氧：每分子硝普钠放出5分子氰化物,后者与氧化型细胞色素氧化酶中的Fe+++结合,使其失去传递电子的功能,以致生物氧化过程中断,丙酮酸的正常利用被抑制而转化成乳酸,因而发生高乳酸血症。
乳酸生成过多,线粒体毒性：核苷类似物影响细胞线粒体DNA聚合酶活性 mtDNA变异 mtDNA缺失 抑制人体DNA聚合酶γ，损害mtDNA合成，导致神经元、脂肪细胞、肌肉、胰腺等细胞内mtDNA缺失，影响线粒体内膜电子传递链的氧化磷酸化反应，ATP减少乳酸生成过多,严重肝病 酮症酸中毒，酮体抑制肝脏对乳酸摄取 嗜酒，乙醇氧化升高丙酮酸向乳酸转化,乳酸清除不足,乳酸代谢紊乱的分类,正常人血乳酸浓度为1.0±0.5 mmol/L 高乳酸血症：血乳酸浓度轻到中度升高(2 ~5mmol/L)，无代谢性酸中毒 乳酸酸中毒：血乳酸浓度持续升高(5mmol/L)，伴有代谢性酸中毒乳酸酸中毒的分类,A型: 发生乳酸中毒，且有组织灌注不足或氧合不足的组织低氧血症的临床证据 B型:虽无组织灌注不足和氧合不足的临床证据，但有隐匿性组织灌注不足存在 B1 与基础疾病有关的乳酸中毒 B2 由药物和毒素引起的乳酸中毒 B3 由先天代谢障碍导致的乳酸中毒 其他,如D-La(右旋异构体乳酸中毒)低血糖A型(有组织低氧血症的临床证据),休克(心源性、脓毒性、低血容量性) 局部低灌注(肢体和肠系膜缺血) 严重低氧血症 CO中毒 严重哮喘,B1(与基础疾病有关的乳酸中毒),糖尿病 肝病 恶性肿瘤 嗜铬细胞瘤 维生素B1缺乏症、营养不良,B2(由药物和毒素引起的乳酸中毒),双胍类 利奈唑胺 立普妥 NRTIs β受体兴奋剂 氰化物 硝普钠,高伟波. 乳酸性酸中毒与危重症. 疑难病杂志. 2011. 10(2): 161-163,B3(由先天代谢障碍导致的乳酸中毒),葡萄糖6磷酸酶缺乏症 1, 6-二磷酸果糖酶缺乏症 丙酮酸羧化酶缺乏症 丙酮酸脱氢酶缺乏症 氧化磷酸化酶缺乏症,监测乳酸意义,脓毒性休克 血乳酸2mmo1/L，4mmol/L，病死率为14.04% 血乳酸≥4mmo1/L，10mmol/L，病死率为42.67% ; 血乳酸≥10mmo1/L，病死率为78.79% ;,高伟波等.乳酸和乳酸清除率对危重病患者预后的意义.中华急诊医学杂志，2012,21（12）：1358-1362,监测乳酸意义,严重肝病 血乳酸7.0mmol/L时病死率为100%。
Kruse JA,Zaidi SA,Carlson RW,et al.Significance of Blood Lactate Levels in Critically ill Patients with Liver Disease[J].Am J Med, 2010,83(2):77.,监测乳酸意义,创伤 血乳酸8.7mmo1/L，病死率为90%; 13mmol/L，病死率为100%Coast TJ,Smith JE, Lockey D,et al.Early increase in blood lactate following injury [J].JR Army Med Corps,2002,148 (2):140-143.,监测乳酸意义,本院血乳酸12mmol/L共34例，死亡31例，病死率91.4%生存3例均为药物导致（2例HARRT+利奈唑胺，1例替比夫定）乳酸的动态演变可用于指导治疗和评估治疗的有效性 《严重创伤出血的处理》2007、2010欧洲指南：乳酸、BE是评价和检测失血量、休克组织灌注敏感指标，并可预测创伤后死亡率 《严重脓毒症》2012美国指南：动态乳酸、乳酸清除率与脓毒性休克的组织灌注、预后密切相关。
1.Rossaint R，et al.Management of bleeding following major trauma:an updated European guideline[J].Crit Care,2010,14(2):R52 2.Nguyen HB,et al.Early lactate clearance is associated with biomarkers of inflammation,coagulation,apotosis,organ dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock.[J].J inflamm,2010,28(7):6,动态监测乳酸意义,药物 HARRT：NRTIs 抗感染：利奈唑胺 β受体兴奋剂 异烟肼 感染性休克 急性肺损伤、ARDS,___ ____________ ___,艾滋病与乳酸酸中毒,NRTIs的线粒体毒性,浓度依赖性 发生需要时间 NRTI抑制mtDNAγ多聚酶 导致mtDNA减少 呼吸链功能缺陷 对γ多聚酶抑制：ddCddId4T3TC≥ABC≥TDF≥FTC AZT是2型线粒体胸苷激酶抑制剂，可代谢成d4T，使mtDNA缺失但不依赖γ多聚酶抑制作用 有累积或协同作用 具有组织特异性,NRTIs的乳酸酸中毒,LA发生率1.3/1000人年（HAART时代以前）,高乳酸血症发生率8.3%1。
南非报道为0.9%，占所有药物不良反应3.8%2 男性、肥胖、怀孕、低CD4为危险因子 通常发生于HAART 8-9月内 HIV感染本身导致线粒体坏死 1.Elion R, et al. Evaluation of efficacy, safety, pharmacokinetics, and adherence in HIV-1-infected, antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted atazanavir plus fixed-dose tenofovir DF/emtricitabine given once daily. HIV Clin Trials. 2008. 9(4): 213-24. 2.Dube BM.A pharmacovigilance study of adults on highly active antiretroviral therapy, South Africa: 2007 – 2011.Pan Afr Med J.2012;11:39. Epub 2012 Mar 7,HAART中的乳酸酸中毒,HAART治疗中的乳酸酸中毒,,,HAART治疗中的乳酸酸中毒,郜桂菊等.艾滋病患者HARRT致高乳酸血症及乳酸酸中毒10例临床分析. 中国皮肤性病学杂志，2012（26）：141-143,,HAART治疗中的乳酸酸中毒,,NRTIs治疗中的乳酸酸中毒,阿德福韦致乳酸酸中毒1例 男性，38岁，诊断：慢乙肝。
服用阿德福韦1月乳酸7.2mmol/L转归：死亡 恩替卡。