1.1电子等排的概念n1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有原子数目相同，电子排列相同，电子数目相同的原子或原子团1.1电子等排的概念n1925年 Grimm引入氢化物置换规律CNOFCHCH2CH3NHNH2OH1.1电子等排的概念n1932年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层电子相同的原子，离子和分子也视为电子等排体外层电子数4567PSClAsSeBrSbTeIPhSH1.2生物电子等排的概念n1951年Friedman引入生物电子等排体(bioisosteres)的概念n符合最广义的电子等排定义，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似（或相反）的生物活性的基团和分子称为生物电子等排体1.2生物电子等排的概念n近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可 1.2生物电子等排体n1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类n经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）电子等排变换的结果电子等排变换的结果n使药效强度发生变化使药效强度发生变化 n药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；n对药代动力学性质起到重要的调节作用对药代动力学性质起到重要的调节作用2.1经典生物电子等排体的应用2.1经典生物电子等排体的应用一价等排体 二价等排体三价等排体四价等排体环内等排体F OH NH2 CH3OCl SH PH2SBrSeITe2.2 非经典生物电子等排体的应用n2.2.1 烯和炔2.2 非经典生物电子等排体的应用n2.2.2 磺酸和磷酸及衍生物2.2 非经典生物电子等排体的应用n2.2.3 PPAP-like 杂环2.2 非经典生物电子等排体的应用n2.2.4 五元杂环2.2 非经典生物电子等排体的应用n2.2.5 六元杂环3.1 一价电子等排体一价电子等排体一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换。
换主要包括：主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH3.生物电子等排在药物设计中的应用原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等原则上讲，任何一价原子或基团的相互变换都可视作等排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化排现象，这种变换往往可引起分子的理化性质较大的变化如：如：F、OH、NH2、CH3为例，氟原子与为例，氟原子与OH、NH2都是都是氢键的接受体，而氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；也是氢键的给予体；NH2具有具有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；而CH3除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，除了有亲脂性外，上述性质皆不存在，这样的等排变换，这样的等排变换，会使理化和生物学性质产生较大的变化会使理化和生物学性质产生较大的变化3.1.1 氟与氢原子的变换氟与氢原子的变换氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象氢原子被氟原子取代是药物中常见的一价电子等排现象原因：两者的范德华半径相近（原因：两者的范德华半径相近（H：1.20 ；F：1.35 ），），因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的因而立体因素变化不大；在电性方面，取决于氟原子所处的环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸环境：在脂肪族系列，氟的场效应和诱导效应表现较强的吸电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子电子作用，与氢原子的作用差别较大；在芳香环上，氟原子可与芳环形成可与芳环形成 p-共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的共轭，给电子作用抵消了诱导效应，总的电性与氢原子相近。
电性与氢原子相近由于由于C-F键比键比C-H键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢键牢固，引入氟原子，可增加药物的代谢稳定性 3.1.1.1 氟尿嘧啶氟尿嘧啶由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧由于氟的原子半径与氢的相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先啶相当，因此能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，首先形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再形成脱氧氟尿嘧啶核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合后，再在辅酶在辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于次甲基四氢叶酸作用下，形成复合物，由于C-F键远比键远比C-H键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧键牢固，因此，难以断裂形成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活从而抑制肿瘤啶核苷酸，同时也使胸腺嘧啶合成酶失活从而抑制肿瘤细胞细胞DNA的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡的合成，最后导致肿瘤细胞凋亡3.1.1.2 拉唑类质子泵抑制剂拉唑类质子泵抑制剂主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，仿制主要是从知识产权方面考虑，抑制剂的药效学性质相近，仿制3.1.2 羟基羟基-氨基氨基-巯基的变换巯基的变换羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力羟基、氨基和巯基的电负性、基团大小和形成氢键能力不同，导致与受体的亲和力和结合强度不同。
不同，导致与受体的亲和力和结合强度不同3.1.2.1 抗代谢药抗代谢药叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子叶酸分子中叶酸分子中4-羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的羟基用氨基替代得氨基叶酸，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强亲和力比叶酸强1000050000倍从而阻止倍从而阻止DNA合成和细胞复制所必合成和细胞复制所必需的四氢叶酸的生成甲氨喋呤（需的四氢叶酸的生成甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用原酶，还对胸腺合成酶具有抑制作用3.1.2.2 二叔丁基酚类二叔丁基酚类COX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制噻唑烷酮环上羟基被氨基置换，抑制5-LOX的活性增强，而对的活性增强，而对COX不变；若置不变；若置换成巯基，则可提高双重抑制作用换成巯基，则可提高双重抑制作用J Med Chem, 1994, 37: 322-328Comp. R Electronegativity IC50 (mol/L) COX/5-LOX COX 5-LOX 1 OH 3.51 0.35 1.4 1/4 2 NH2 2.61 0.39 0.77 1/1.97 3 SH 2.32 0.012 0.38 1/31.73.1.3 羟基与甲磺酰氨基的变换羟基与甲磺酰氨基的变换羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。
酚羟基具排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性力，这是它们的共性受体的激动剂受体的激动剂去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有羟基，但仍具有受体的激动作用两者的受体的激动作用两者的pKa分别为分别为9.6、9.1，受体拮抗剂受体拮抗剂异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到受体拮抗剂受体拮抗剂索特索特瑞醇瑞醇、索他洛尔，索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间两者儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间两者均用于抗心律失常和抗高血压均用于抗心律失常和抗高血压3.1.4 羟基与羟甲基的变换羟基与羟甲基的变换从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲基性质有很大的不从有机化学的观点，芳环上的羟基和羟甲基性质有很大的不同，但在药物化学中二者可互为电子等排体。
同，但在药物化学中二者可互为电子等排体叔丁基肾上腺素叔丁基肾上腺素将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基得到将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基得到沙丁醇胺沙丁醇胺，降低了，降低了O-儿茶酚甲基儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的2 激动剂吡布特激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药罗，为吸入性平喘药J Pharmacol Exp Ther. 1978, 207: 410-418.3.1.5 羧基的生物电子等排变换羧基的生物电子等排变换在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部在药物分子中羧基是经常出现的基团，羧基可与受体部位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基位的正电荷形成盐桥键，也是氢键的接受体，因此对羧基的等排变化的基团较多的等排变化的基团较多3.1.5.1 磺酰氨基与羧基的替换磺酰氨基与羧基的替换对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物质磺胺类药物之所以能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于磺胺类药物之所以能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗，是由于分子大小分子大小极为相似，以及在极为相似，以及在电荷分布电荷分布方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有方面，磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似。
弱酸性，在生理条件下可部分离解，与羧基相似3.1.5.2 杂环基与羧基的替换杂环基与羧基的替换-氨基丁酸受体激动剂氨基丁酸受体激动剂-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动可激动GABAA、GABAB、GABAC受体将其羧基用不受体将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物 苯并二氮卓类缩胆囊素苯并二氮卓类缩胆囊素B受体受体(CCKB)拮抗剂拮抗剂四氮唑基四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的另一等排体用羧基的另一等排体噁二唑酮噁二唑酮置换，活性提高更加明显置换，活性提高更加明显Comp IC50（nmol/L） 水溶解度（水溶解度（mg/mL） 1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41J Med Chem，1994，37：722-724COX/5-LOX双重抑制剂双重抑制剂将传统将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用。