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1、一致性评价 | FDA，WHO 和EMA 关于基于BCS的生物等效性豁免异同2016-04-22 度衡之道体内生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段。随着BCS 概念的提出和不断得到论证，越来越多的监管机构开始考虑并接受基于BCS 的生物等效性豁免，特别是中国国家局刚刚发布的 ，更是激起了中国药企的学习的热情。我们了解一下最具权威性的FDA、WHO 和EMA 的指导原则。 指导原则发布的历史监管机构将BCS 应用于生物等效性豁免最早可追溯到1995 年。美国FDA 最早对原料药进行BCS 分类，目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究。当时，仅仅是上市后制剂的变更才考虑
2、应用BCS 分类豁免生物等效性研究。随着对BCS 了解的不断加深，基于BCS 的生物等效性豁免的应用范围也得以拓宽。2000 年8 月，FDA 发布了将BCS 应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则。随后，其他监管机构开始接受这一理念并发布了相应的指导原则，例如WHO 于2006 年发布的Technical Report SeriesNo937，其中Annex 7 和Annex 8 引入了基于BCS 的生物等效性豁免，EMA 于2010 年发布的生物等效性研究指南也引入了类似内容。 BCS 和基于BCS 的生物等效性豁免1. 什么是BCSBCS 全称为biopharmaceutics
3、 classification system，国内一般译作生物药剂学分类系统，是根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。对于口服固体速释制剂而言，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度这3 个方面基本决定了药物在体内的吸收速度和程度。根据FDA指导原则的定义，原料药按照BCS 可分为以下几类: BCS : 高溶解性-高渗透性; BCS : 低溶解性-高渗透性; BCS : 高溶解性-低渗透性; BCS : 低溶解性-高渗透性。 2. 什么是基于BCS 的生物等效性豁免制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证，但是如果体外研究能够充分证明体内性能无差异，那么可
4、以豁免此项研究。对于特定剂型，在符合某一标准时，BCS 可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的工具，这就是基于BCS 的生物等效性豁免的定义。 内容对比和分析本文首先比较的就是上述3 个指导原则所适用的注册范围。然后，根据基于BCS 豁免生物等效性研究应考虑的因素，比较它们之间在重点概念、测定方法和评判标准等重要内容上的异同。由于FDA，EMA 和WHO 各自指导原则关注的因素基本一致，主要包括以下方面:对药物治疗指数的风险评估、剂型、原料药的BCS 分类、制剂的溶出度、辅料和豁免标准。 1适用的注册类型FDA，WHO 和EMA 3 个监管机构对于基于BCS 的生物等效性豁免
5、的适用注册范围基本一致，FDA: IND，NDA 过程中的变更。 仿制药申请。 批准上市后的变更。WHO: 多来源( 仿制) 药申请。 上市批准后变更。EMA: 原研药研究过程中的变更。 仿制药申请。批准上市后的变更。需要说明的是，WHO 不接受新药的申请。 2关于风险评估的规定发布时间最早的FDA 指导原则中没有引入风险评估概念。WHO 和EMA 在放宽BCS 分类豁免范围的同时，引入了风险评估概念。需要风险评估的主要方面包括: 适应症、治疗指数、BCS 分类、剂型和辅料等，有时仅需考虑某一方面，有时则需综合考虑。 FDA尽管FDA 没有明确提出风险评估的概念，但是在治疗指数和辅料等方面体现
6、了对风险评估的考虑。 WHOWHO 的风险评估体现在对临床的风险利益评估和对豁免BCS和类的风险评估。临床的风险利益评估: 对于公共健康和个体患者来说，只有当豁免生物等效性研究的潜在益处大于其错误结论及其后果引起的风险时，生物等效性豁免的申请才能被通过。对于符合豁免条件的含BCS类活性成分的仿制药: 如果Cmax是表征药物疗效的关键指标，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。对于符合豁免条件的含BCS类活性成分的仿制药: 一般地，当药物的吸收程度较低( 特别是当Fabs 50%) 时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收机制服从诱导/竞争机制时，需要更审慎地评估作出错误的生
7、物等效性豁免及其后果的风险。 EMA对于符合豁免条件的含BCS类活性成分的仿制药，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险，例如需考虑特定吸收部位、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的风险、辅料的风险和治疗学风险等。 3 关于剂型的规定在基于BCS 的生物等效性豁免的适用剂型上，FDA，WHO 和EMA 的规定基本一致，即豁免仅适用于口服固体速释制剂。但是，口服固体速释制剂涵盖范围较为宽泛，因此监管机构对涉及剂型的具体问题作出了进一步的规定，各自侧重方面并不完全相同。 FDA提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂，不包括口腔内吸收的剂型，如含片和舌下片。未提及内容: 是否必须为发挥
8、全身治疗作用的制剂; 口腔崩解片、分散片的适用性; 复方制剂的适用性。 WHO提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂; 复方制剂按“最差条件”进行试验，例如阿莫西林和克拉维酸。克拉维酸属于BCS类，阿莫西林属于BCS类，那么复方制剂就应按BCS类要求进行试验。未提及内容: 是否必须为发挥全身治疗作用的制剂; 口腔内吸收的剂型的适用性，如含片和舌下片; 口腔崩解片、分散片的适用性。 EMA提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂; 必须为发挥全身治疗作用的制剂; 对于口腔分散片或口腔崩解片，应排除口腔吸收; 适用于速释型复方制剂，条件是复方中的所有活性成分都属于BCS 分类或，并且辅料符合章节IV
9、2 的要求。未提及内容: 无。 4 关于原料药BCS 分类的定义关于高溶解性的定义与FDA 相比，WHO 和EMA 的意见一致，都放宽了高溶解性的定义，这使得一些原本按FDA 规定不在BCS范围之内的药物被划入BCS类。在数据来源和测定方法上，3 个监管机构的要求基本一致，但具体要求上详略有别。 FDA FDA 对于高溶解性的判断标准为:单次给药的最大剂量能溶解在250 mL 的pH 1 7.5 的37 水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。选择250 mL 作为剂量与溶解度的比值是因为在制剂的生物等效性研究中，规定受试者服药时用250 mL 水送服，如果最高规格的制剂能够在不依赖生理pH 值
10、的情况下完全溶解在250 mL 水中，那么原料药的溶解度就不会成为阻碍该药物在小肠中吸收的因素。为便于准确判断，应绘制原料药的pH-溶解度曲线。为准确测得pH 1 7.5 范围内的溶解度曲线，应选择多个pH 条件，一般以原料药的离子化特性为依据来决定pH 值的个数，例如，当药物的pKa为3 5 时，药物的溶解度应在pH = pKa，pH =pKa + 1，pH = pKa 1，pH = 1 和pH = 7.5 处测定。每个pH 值至少测定3 次，根据结果偏差情况，可适当增加测定次数。溶解度测定方法推荐采用摇瓶法，其他方法如酸碱滴定法，若可证明该方法可测定原料药的平衡溶解度，也可接受。测定时，溶
11、液温度应保持在( 37 1) 。测定用溶液可选择USP 收载的缓冲液，也可用其他缓冲溶液，在每次测定前后都应对缓冲液的pH 进行测定。缓冲液中药物浓度的测定方法应符合含量测定的一般要求，并且应能够将药物与它的降解产物区分开来的能力。由于pH或缓冲液成分造成原料药降解的情况，应随其他的稳定性数据一起递交。 WHO WHO 对FDA 关于高溶解性的定义作了修订，新定义为: 单次给药的最大剂量能溶解在250 mL 的pH 1.2 6.8 的37 水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。变化之处在于pH 的低限由FDA 规定的1 增至1.2，高限则由7.5 降至6.8。WHO 对这一调整的解释是，FDA
12、 指导原则发布之后的科学研究和论文表明pH 1.2 6.8 的范围更合适。WHO 对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA保持一致。 EMA EMA 同样对FDA 的定义作了修订，修订后的内容与WHO 的定义基本一致，即: 单次给药的最大剂量能溶解在250 mL 的pH 1 6.8的37 水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。EMA 对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA基本一致，但在选择pH 个数上存在一些差异。EMA 要求应至少在pH 1 6. 8 范围内的3 份缓冲液中进行测定( pH 最好为1. 2，4. 5 和6. 8) ，并且如果pKa 在规定的pH 范围内，还应在pKa 条件下进行
13、研究。另外，EMA 建议采用EP 收载的缓冲液。FDA，WHO 和EMA 对于高溶解性的定义和测定方法方面的差异见表1。 关于原料药高渗透性的定义与FDA 相比，WHO 和EMA 的意见一致，都放宽了高渗透性的定义，这使得一些原本按FDA 规定不在BCS范围之内的药物被划入BCS类。例如，根据WHO 和EMA 的规定，原本属于BCS的对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、别嘌醇、拉米夫定和异丙嗪，可以划入BCS类。在数据来源和测定方法上，3 个监管机构的要求基本一致，但具体要求上详略有别。 FDA FDA 对于高渗透性的判断标准为:制剂口服后吸收程度90%，即认为该原料药属于高渗透性。通透性的分类标准以药
14、物在人体内的吸收程度( 吸收分数，而不是系统生物利用度) 为间接依据，以测定穿透人体肠壁的量为直接依据。测定方法分为两类，第一类为人体内的药代动力学研究，包括质量平衡法和以静脉给药为对照的绝对生物利用度法; 第二类为肠壁渗透性研究，包括人体内肠灌注试验、动物模型的体内或在体肠灌注试验、人或动物组织切样体外渗透性试验、体外表皮细胞培养渗透性试验。一般情况下，在没有资料表明药物在胃肠道不稳定的情况下，以人体内质量平衡研究结果或者绝对生物利用度为依据。而当运用肠壁渗透性研究结果为依据时，例如人体内肠灌注试验，应证明方法的适用性，包括采用已被证明吸收程度代表低吸收( 如 50%) 、中等吸收( 如50
15、% 89%) 、高吸收( 90%) 的模型药物对方法进行验证。同时，对于被动转运的药物，应限制使用非人体的渗透性试验结果为判据。 WHOWHO 对FDA 关于高渗透性的定义作了修订，新定义为: 制剂口服后吸收程度85%，即认为该原料药属于高渗透性。吸收程度由FDA 指导原则中的90% 放宽至85%，其原因是FDA 指导原则发布之后的科学研究和论文表明将吸收程度放宽至85%更合适。WHO 测定渗透性的方法与FDA 指导原则基本一致。EMA EMA 同样对FDA 的定义作了修订，修订后的内容与WHO 的定义基本一致，即: 制剂口服后吸收程度85%，即认为该原料药属于高渗透性。EMA 强调渗透性依据应来自人体研究，规定应根据可靠的人体研究，合理证明药物的完全吸收情况，推荐方法为绝对生物利用度或质量平衡研究。在应用质量平衡研究时，EMA 给出了比FDA 更为具体的要求。当使用质量平衡研究数据来支持完全吸收情况时，如果将代谢物纳入吸收量计算，必须确保该代谢物是在吸收后才形成的。除上述等人体研究作为直接证据之外，EMA也接受某些研究可以作为渗透性的支持性证据。如果有报道能证明某药物的溶液剂和固体剂型在口服后生物等效，就可以作为支持高渗透性的证据，因为这个研究结果提示处方因素对于吸收限制的影响可以忽略不
