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1、哮喘的发病机制,多种炎症细胞和结构细胞、细胞因子和炎症介质参与相互作用的慢性气道炎症，累及大、小气道和肺组织；伴气道平滑肌异常收缩和气道高反应性。 哮喘是气道变应性炎症和平滑肌功能失调的综合效应所致；伴有逐渐加重的气道重塑。,急性与慢性炎症机制不同，疾病的症状也不同，两者同时存在的结果是气道重塑。,增加炎症细胞数量 上皮损伤,支气管收缩 黏膜水肿 气道分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,降低气道可逆性,细胞增殖 增加细胞外基质,急 性 炎 症,慢 性 炎 症,气 道 重 塑,哮喘治疗的热点,治疗哮喘的目标-完全控制 哮喘治疗的新概念-联合治疗,我们所有人都需要提高对哮喘治疗 的期望值,哮喘的完全
2、控制,患 者,医 生,研 究 者,卫生保健系统,GINA/NIH：哮喘治疗管理的目标（Goals） “哮喘治疗管理的目标应该是达到对哮喘疾病的控制”,最少的（理想，无）哮喘症状，包括夜间症状 最少的（不常有的）哮喘发作（加重） 无急诊就医 最少（或无）需用短小2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率20% （接近）正常PEF 最少的（或无）药物副作用,GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) 获得哮喘的最佳控制 哮喘领域的一个里程碑的试验,E.D. Bateman. AJRCCM 2004;170:836,GOAL结果显示,Well-Control 80%
3、 Total-Control Total-Control 40% 加大剂量，延长时间可进一步提高,早期干预和联合治疗 哮喘的治疗目标,控制症状 预防发作 保持正常的肺功能 防止不可逆的气流受限 维持正常的活动水平（包括运动） 避免药物副作用 减少死亡率,哮喘的用药原则,支气管扩张剂，不逆转气道炎症，气道高反应行 -用于缓解症状 抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 -糖皮质激素是最强的抗炎药 -白三烯受体拮抗剂（2002版GINA方案）,抗炎药物使用原则,早期用药 长期用药 -阻断气道炎症的发展 -控制症状 -改善肺功能 -降低气道的反应性 联合用药,早期干预,早期干预：发病早期（6个月），病情
4、分级属间歇至轻度。,哮喘的自然病史,暴露,致敏,治 愈,临床症状,慢 性 炎 症,气 道 重 建,一项为期5年的研究，早期和延迟使用ICS 对哮喘控制的影响，结果发现：早期使用BUD 可减少哮喘急性发作的危险性；改善肺功能，改善运动耐受性及减少附加缓解药和控制药的用量，与延迟使用相比，差异十分显著（P0.001）。,START研究的启示,轻度哮喘患者往往容易被漏诊 轻度哮喘患者也可能发生导致死亡的严重发作 低剂量吸入普米克明显减少哮喘发作所导致的死亡 对于新诊断哮喘患者，普米克一天一次是有效的治疗手段 使用普米克进行早期干预无安全性反面的担忧,普米克干预越早， 给儿童带来的益处越大,Annua
5、l change in % Predicted FEV1,2,2-3,3-5,5,开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年） Agertoft and Pedersen（1994）,普米克干预越早， 给成人带来的益处越大,Maximum increase in FEV1 （%）,6 months,6-12 months,1-2 years,2-5 years,5-10 years,10 years,开始使用普米克治疗时哮喘症状的持续时间 Selroos et al（1995）,ICS是目前推荐的维持治疗的一线用药，对哮喘进行早期 干预，及早使用ICS有利于改善预后，对于从未经过激素治疗 的患者，
6、建议从小剂量起始，按需递增，布地奈德和二丙酸倍 氯米松的推荐治疗范围是100-1000微克/天，丙酸氟替卡松50 -500微克/天。,Richard Beasley 2005APS高峰会,联合治疗,联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以 增加支气管扩张的程度，而副作用相等或减少 已确定的联合用药： -短效2受体激动剂+短效的抗胆碱剂 新的联合用药： -长效2受体激动剂+吸入激素,Smooth Muscle dysfunction,Airway remodelling,Airway inflammation,Asthma pathophysiology,长效2受体激动剂与激素的协同作用机制,
7、平滑肌 功能障碍,气道 炎症,长效2受体激动剂,激素,症状/哮喘恶化,完全控制哮喘,吸入低剂量激素+SABA,加吸入长效2受体激动剂,GINA2002,传统认为 加倍剂量吸入激素,加缓释茶碱,加抗白三烯药物,ICS和LABA对哮喘病理生理的作用,基 因,糖皮质激素,环境因素,气道平滑肌 肥大细胞 血浆渗出,症状控制,遗传性过敏症,LABA,炎症,b2激动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移,b2激动剂,b2-受体,皮质激素,GRE,胞核,类固醇反应基因,mRNA,蛋白质,皮质激素受体,热休克 蛋白90,MAPK,
8、蛋白激酶A, cyclic AMP,2-Ag与GC的相互作用,糖皮质激素 与2受体激动剂的相互作用,糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺对2-受体的作用 2-受体激动剂活化皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移 二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合,2受体激动剂与 糖皮质激素之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,FEV180% PEF20%,FEV180% PEF20%-30%,FEV1=60%-80% PEF30%,FEV160% PEF30%,轻度间歇,轻度持续,中度持续,重度持续,按需使用速效b2激动剂,National Institutes of
9、 Health, Global Initiative For Asthma 2002:76,吸入激素 长效b2激动剂,目前哮喘治疗方案中联合治疗的定位,联合治疗的几种选择,普米克+奥克斯 舒利迭（氟替卡松和沙美特罗） 信必可（布地奈德和福莫特罗） 信必可可调节维持剂量，为患者提供更灵活、 更有效的治疗,抗 炎 药,皮质激素：丙酸倍氯米松气雾剂、干粉剂；布地奈德（普米克）气雾剂、干粉剂都保、雾化吸入剂（令舒）；氟替卡松气雾剂、干粉剂；强的松、甲基强的松龙、琥珀酸氢化考地松 抗组胺药物：奈多罗米、曲尼司特、色甘酸钠、酮替芬 白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特、孟鲁司特,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素是
10、当前控制哮喘发作最有效的抗炎药物，主要作用机制是控制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎性介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性，减少毛细血管渗漏,支气管扩张剂,-受体激动剂：沙丁胺醇气雾剂、干粉剂及片剂（喘乐宁、全特宁）；特布他林（喘康速）气雾剂剂片剂，帮备；普鲁卡特罗片剂（美普清）；沙美特罗长效吸入剂；福莫特罗（奥克斯）长效吸入剂； 茶碱类：氨茶碱控释片及注射剂；双羟丙茶碱片剂剂注射剂 抗胆碱能药物：溴化异丙托品（爱喘乐）气雾剂、噻托溴铵气雾剂（思力华）,2-受体激动剂的分类（Politiek法）,起效速度,持续时间,短 长,维 持 药,快速,缓慢,急 救 药 物,长效2激动
11、剂可能的抗炎机制,减少血浆渗漏，减轻气道水肿 抑制感觉神经的激活 减少肥大细胞介质释放 降低气道高反应性 活化皮质激素受体,皮质激素不能抑制哮喘反应中 的所有炎性介质，花生四烯酸脂氧 化酶产物白三烯的合成和释放则不 受皮质激素影响,白三烯的作用机制-最新假说,半胱胺酰白三烯，一个常见的炎性最终途径,运动,LTC4、LTD4、LTE4,气道炎症支气管收缩,阿司匹林（致敏）,抗 原,冷空气,白三烯在哮喘中的病理过程作用,白三烯调节药物作为抗炎剂在支气管哮喘治疗中的地位,白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮喘的发病机制中起重要作用。白三烯合成抑制剂或CysLT1拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补充的抗炎作
12、用。由此提供额外的临床疗效。根据这种假说，临床多个研究表明吸入糖皮质激素加用白三烯合成抑制剂或CysLT1拮抗剂可以改善哮喘的控制。孟鲁司特、扎鲁司特和pranlukast（仅在日本和南韩上市）是选择性CysLT1拮抗剂。,轻度哮喘患者由于担心激素的不良反应，而不愿意接受激素治疗，白三烯拮抗剂安全（特别是对幼儿）且比吸入性药的依从性好，白三烯拮抗剂具有抗炎作用，可以减少痰液和外周学中EC；它可用于不同严重程度的哮喘患者，尤其使用于阿司匹林哮喘，运动型哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者，可单用或/和其他药联合。,环境因素,遗传易感个体,炎细胞、细胞因子、炎症介质相互作用,症状性哮喘,气道炎症,神经调节失常 气道平滑肌结构功能异常,气道高反应性,环境触发因子,长期用药,AHR+TF=Attack,（Australia Ann J。Woolcock）,GTNA强调哮喘长期管理的药物治疗，控制药物是长期而每日使用的药物，它包括抗炎药和长效支气管扩张剂，大多数研究证实长期使用抗炎药能控制症状，预防复发，改善肺功能。,
