临床医学科研设计方法及论文的严格评价, 姜永茂,一、临床医学科研设计方法的分类,描述性研究(Descriptive Study) 病例报告（Case Report) 系列病例分析(Case Series Analysis) 横断面调查(Cross-sectional Survey) 分析性研究(Analytical Study) 病例-对照研究（Case-Control study) 队列研究(Cohort Study) 干预性研究（Interventional Study) 随机对照临床试验（RCT)、非随机同期对照临床实验（CCT)、历史对照临床试验、自身前后对照实验（Before-After Study)、交叉试验（Cross-Over Study),病例报告,是有关单个病例或10例以下病例的详尽临床报告，系对罕见病进行临床研究的主要形式 对新发生的疾病或临床事件的首例报告具有重要的价值，许多疾病首次认识都是通过病例报告形式，如AIDS、莱姆病等 病例报告由于详细描写病例的临床表现和治疗经过，有时可以提示实验室尚不能证实的发病机制，如血小板减少性紫癜、海豹肢畸形 高度选择，容易出现偏倚 不能估计疾病或临床事件的发生频率 据Fletcher统计，国外主要的医学期刊发表的原始研究中大约20%--30%为10例以下的病例报告，如BMJ的“Lesson of the Week”,病例报告实例,1980-1981年6个月的时间内，洛杉矶三家医院先后发现5例以前健康的男性同性恋青年患卡氏肺囊虫肺炎，这种情况引起了人们的注意，因为这种类型的肺炎以前几乎毫无例外地发生于老年男性或女性，因为他们的免疫系统受到了抑制。
这种不常见的情况提示医生他们可能患了一种以前不知道的疾病，后来证实他们患的是获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病 Hymes KB,Greene JB,Marcus A, et al. Kaposi’s sarcoma in homosexual men-a report of eight cases. Lancet, 1981, 2: 598.,系列病例分析,是对一组病例资料进行的分析（一般10例） 可以是前瞻性的，但多数是回顾性的，病例资料不全 对病例有一定的选择性，容易导致偏倚 缺少对照，难以比较效果 评价：（1）样本量；（2）前瞻性还是回顾性；（3）连续样本、抽样样本、选择样本；（4）诊断标准,系列病例分析实例,1997年新英格兰医学杂志报道了24例既往健康且相对年轻的妇女患有瓣膜性心脏病通过分析发现, 这些妇女在患病前的1年时间里均服用了一种通过抑制食欲而达到减肥目的的减肥药（fenfluramine-phentermine)作者推论这种减肥药可能导致严重的瓣膜性心脏病后经病例-对照研究证实 Connolly HM. Valvular heart disease associated with fenfluamine-phentermine. N Engl J Med, 1997,337:581-588.,描述性研究的评价,病例报告和病例分析都是描述性研究，缺乏严格的科研设计和规范的对照分析，科学性差，论证强度低，只能为进一步进行分析性和试验性研究提供线索，本身并不能验证假设。
但描述性研究容易进行，临床医生面临大量临床资料和病史记录，随时可以总结分析，所需时间短，不需很多的人力、物力，因此至今仍是临床医生应用的最主要的科研设计方案,横断面研究,是在某一时点或相当短的时间内(如1天、一周或一个月）对某一人群中有关疾病或临床事件的患病（或发生）状况及影响因素进行调查分析，因此又称为现况研究或患病率研究 现况研究的目的是了解某一疾病或临床事件的发生状况及其影响因素，根据不同的研究目的可获得不同的结果，如患病率、抗体阳性率、实验室指标的阳性率、疾病的伤残率和死亡率等 诊断试验评价的科研设计可以视为特殊形式的横断面研究,横断面研究实例,我国糖尿病研究协作组进行的“我国14省市30万人口糖尿病调查报告”，是我国首次在全国范围内进行的糖尿病患病率调查，获得我国糖尿病的实际患病率为0.609%，对研究我国糖尿病的分布及制定防治规划都有十分重大意义 评价这项研究要注意：所抽取的30万人口作为研究对象代表性如何？所应用的筛选试验本身敏感性和特异性如何？糖尿病的诊断标准如何确定？ 可同时进行危险因素调查，如年龄、性别、吸烟、饮酒等,横断面研究的评价,横断面研究基本上属于描述性研究，但与病例报告及病例分析相比，其研究设计较为严密，需要计算样本大小，在选择研究对象、抽样方法、影响因素的调查及结果的分析等方面均较为规范，对患者和非患者的特征及影响因素又可以进行某些比较性研究和分析。
现况研究主要是通过普查和抽样调查方式进行普查是对选定的目标人群的所有对象都进行调查，抽样调查则随机抽取目标人群的样本人群作为研究对象代表性最好的抽样方法是随机抽样,横断面研究的评价,横断面研究论证强度较低，用于病因或预后研究时，因为是同时调查疾病和影响因素，没有时间因果关系因此，横断面研究主要功能是普查或抽样调查获得疾病的患病率及用于诊断试验的评价，而对防治、病因、预后研究，只能是提供线索，为进一步作分析性研究或试验性研究打下基础,病例-对照研究,病例-对照研究是一种用于分析暴露和疾病（或临床事件）之间因果关系的分析性研究设计方案选择具有所研究疾病（或临床事件）的一组病人组成病例组，无此病（或临床事件）的一组为对照组，比较两组的暴露率或暴露水平的差异，以研究该疾病（或临床事件）与暴露的关系如果病例组的暴露率或暴露水平高于对照组，则认为该暴露因素与疾病或事件有联系这里“暴露”指暴露于某些危险因素、具有某种预后因素或接受某种诊疗措施等,病例-对照研究的设计模式,病例-对照研究的结果,病例组 对照组 有暴露因素 a b 无暴露因素 c d Odds Ratio(OR) = (a/b)/(c/d) = ad/bc 进行卡方检验，计算P值和可信区间（95%CI),,,,病例-对照研究实例,瑞典进行了一项大规模病例-对照研究来探讨胃-食管反流和食管腺癌的关系。
研究者收集了189例食管腺癌患者和820例经年龄、性别配对的对照组，以同样方式调查了两组烧心等症状的情况 食管腺癌组 对照组 烧心、反胃或都有 113 135 （至少每周一次） 无上述症状 76 685 OR = 7.5, 95%CI = 5.3-11.4, 严重者OR = 43.5(18.3-103.5) Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. New Engl J Med, 1999, 340:825-831.,,,,病例-对照研究的特点,研究对象分成病例组和对照组并不是随机化分组，因此按有无被研究的疾病或临床事件来分组，因此病例组和对照组不是研究者能控制的 所调查的研究因素是由研究者从现在对过去的回顾而获得，因此是回顾性研究 从因果关系的角度来看，是先有了疾病再去调查暴露情况，分析疾病和暴露的关系，因此是由果推因的研究,病例-对照研究的优点,所需样本量较少，适合于罕少见疾病的研究 调查暴露情况采用回顾性方法，适用于对长潜伏期疾病的研究，如化学因素致癌作用常需10-20年 允许同时调查许多因素与研究疾病的联系，可以使用病史记录作为数据来源 省人、省时、省钱，科研周期短，容易出成果,病例-对照研究的缺点,选择合适对照组非常困难，对照组系由研究者自行选择，难免产生选择偏倚 暴露率和暴露水平的测量是在患病之后回顾而获得，因此特别容易受到回忆性偏倚的影响 不能计算发病率，只能计算相对危险度，用优势比（odds ratio, OR)来估计 论证强度不及队列研究和试验性研究，因此当病例-对照研究得出的结论有争议时，应进一步设计队列研究加以证实,队列研究,队列研究也是一种用于分析暴露和疾病（或临床事件）之间因果关系的分析性研究设计。
它把一群研究对象按是否暴露于某种因素分成暴露组与非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病（或临床事件）的发生率（发病率或死亡率）的差异，以研究疾病与暴露之间的因果关系,队列研究的设计模式,队列研究的结果,患病 无病 危险性 暴露 a b a/(a + b) 非暴露 c d c/(c + d) Relative Risk(RR) =a/(a+b)/c/(c+d) Attributable Risk = a/(a+b) - c/(c+d),,,,队列研究的实例,世界上最著名的队列研究是由Austin Bradford Hill爵士、Richard Doll爵士及后来的Richard Peto进行的，这项研究为最初的两位作者赢得了爵位他们通过问卷随访了34440名英国医生，将他们分为四个队列（非吸烟者、轻度吸烟者、中度吸烟者、重度吸烟者），应用全病因死亡率和特异病因死亡率作为观察结果在1964年发表的10年初步报告中，显示吸烟者无论肺癌死亡率还是全病因死亡率都大幅度升高，并且有剂量-效应关系（吸烟越多，患肺癌的几率越大）。
这项重要研究的20年和40年的结果（对1951年收集并且没有死亡的研究对象的随访率达到惊人的94%），不仅表明了吸烟的危害性，也表明了从一个执行良好的队列研究中获得证据的重要作用,队列研究的实例,吸烟者和非吸烟者每年每100000人死于肺癌和缺血性心脏病的人数 肺癌 缺血性心脏病 非吸烟者 10 413 吸烟者 140 669 1-14/d 78 608 15-24/d 127 652 25/d 251 792 吸烟者和非吸烟者肺癌RR = 140/10 = 14；25/d者RR = 25.1 吸烟者和非吸烟者缺血性心脏病RR = 669/413 = 1.6 肺癌AR = 140 – 10 = 130/100000/year 缺血性心脏病AR = 669 – 413 = 256/100000/year,,,,队列研究的优点,可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入/排除标准以及观察指标等都可作到标准化，因此论证强度高，可靠性强 因为暴露在前，疾病在后，确定暴露没有偏倚 由于是前瞻性观察，没有回忆性偏倚 临床应用广，病因研究、预后研究、防治效果远期疗效的观察等都可以应用，特别是在病因及危险因素的研究中有重要价值。
RCT不能进行时，队列研究是最好的设计方案,队列研究的缺点,在发病率很低的疾病需要很大的样本数，并且有些暴露因素从接触到发病有很长的潜伏期，因此不适用于少见疾病的研究 队列研究属于观察性研究，分组是自然形成的，与试验性研究相比，容易产生偏倚 容易发生失访偏倚，如失访率在10%以上就可能会影响研究结果 由于随访时间较长，在此过程中会发生许多事件或因素，很难判定最后出现的结果只与所研究的暴露因素有关,随机对照临床试验,试验组和对照组的分组是采用真正随机化分配方法两组都被随访一个特定的时期，然后按预先确定的终点指标（死亡、心脏病发作、血清胆固醇水平等）进行分析 RCT 还可按是否实行盲法(blinding)分为单盲试验、双盲试验和开放试验（open或o。