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1、,联系电话：029-82655132,15309269476 E mail ：,国内外药品安全 警戒制度及管理体系构建,西安交通大学 冯变玲,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,药品不良事件,不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。 药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。 药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,药品不良反应基本理论,2,药品不良反应 合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反应。 新的药品不良反应 药品说明书中未载明的不良反应。
2、,药品严重不良反应 因服用药品引起以下损害之一的反应： 引起死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长。,ADR药品质量问题(伪劣药品) ADR医疗事故或医疗差错 ADR药物滥用(吸毒) ADR超量误用,正确认识药品的不良反应,5,ADR为药品属性,住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院,住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应,据世界卫生组织统计：,药物不良反应引起的死亡率为0.24-2.9。,6,一项meta分析表明: 在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院病人(占总住
3、院病人的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的0.32%)。 ADR与代谢酶基因多态性有关联(JAMA, 1998, 279(15): 1200) 。,ADR与代谢酶基因多态性,7,按药理作用的关系:可分为A型、B型、 C型； 按严重程度：可分为轻、中、重度三级； 按发生机制：可分为A(Augmemed)、B(Bugs) C(Chemical)、D(Delivery) E(Exit)、F(Familial) G(Genetoxicity) H(Hypersensitivity) U(Unclassified),药品不良反应的分类,8,ADR发生率的表示方法,国际医学
4、科学组委会（CIOMS）推荐： 十分常见 10% 常见 10% 1% 偶见 1% 0.1% 罕见 0.1%0.01% 十分罕见 0.01%,A型(量变型异常): 是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等 特点： 1、常见（大于1%） 2、剂量相关 3、时间关系较明确 4、可重复性 5、在上市前常可发现,感冒药-嗜睡 阿司匹林- 胃肠道反应,药品不良反应的分类,10,注射用青霉素钠 -过敏性休克,药品不良反应的分类,B型（质变型异常）： 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应
5、，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。 特点： 1.罕见(1%) 2.非预期的 3.较严重 4.时间关系明确,11,己烯雌酚-阴道腺癌,药品不良反应的分类,C型： 一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。,特点： 1.背景发生率高 2.非特异性（指药物） 3.没有明确的时间关系 4.潜伏期较长 5.不可重现 6.机制不清,12,国外药品不良反应危害事件,沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上最悲惨的药源 性事件
6、 -海豹肢畸形,13,欧洲等18个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生,19221934，发生在欧洲、美国的氨基比林致白细胞减少症，导致近2000人死于多种感染； 19371938，发生在美国的磺胺酏剂导致尿毒症、肾功能衰竭、中毒358人，死亡107人； 19601966，发生在澳大利亚、英国的异丙基肾上腺素气雾剂导致心律紊乱、心动过速，死亡3,500人。,关注事件,近年来我国发生的药品不良事件,药物性耳聋 90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占8
7、0%。,“千手观音”21位演员中18人因药致聋,文献统计显示，从19932005年，共有80余种中药注射剂发生5550余起严重不良反应。 其中排名前10位的有：清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。 中药注射剂的不良反应以高热、休克为主，来势凶险，容易致命。,开展ADR监测的益处,药物警戒工作背景,药物警戒的概念,1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概 念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视”、“守 卫”，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能 来自药物的危害。,2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义
8、： 药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他 与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或 临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且 还与社会学相关。,1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(WHAl6.36),目的是为了加快药品不良反应的信息传播，重申采取行动的必要。 1968年，WHO制定了国际药物监测合作计划，由各个国家中心、WHO总部(日内瓦)和WHO国际药物监测合作中心(即瑞典的乌普萨拉监测中心)组成，该计划旨在发展一个国际适用的系统。 最初，在美、英、瑞典、澳大利亚、加拿大、新西兰等10个已建立了国家药品不良反应报告制度的国家试点推行，
9、从此拉开了药物警戒的帷幕。,1968年国际药物监测 合作计划启动，世界上 越来越多的国家建立了 国家药物警戒中心，并 加入到此合作计划中。 我国于1998年3月正 式加入WHO国际药品监 测合作计划，成为第 68个成员国。,各个国家的药物警戒 中心把国内收集到的药 品不良反应报告提交到 世界卫生组织数据库， Vigibase数据库，由乌 普萨拉监测中心UMC对 这些报告进行分析和评 估，然后把药品不良反 应信号反馈给各国药物 警戒中心。,从1968年到80年代中期，参加该计划的国家比较少，WHO的药品不良反应数据库报告增长缓慢，但是从80年代后期，特别是90年代，随着越来越多的国家开始关注药品
10、安全，并加入该监测计划，报告数急剧增长。,病例报告增长情况,我国药品不良反应报告现状,2014年共收到抗感染药物的不良反应/事件报告50.6万例，占报告总数的 38.2%，其中严重报告2.4万例，占4.8%。与2013年相比，报告数量同期 下降2.0%，严重报告同期增长18.4%，均低于总体报告增长率。,26,至2014年，全国药品不良反应监测网络累计收到药品不良反应/事件报告表近790万份,国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告,国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告132.8万余份。 其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7 。 医
11、疗机构依然是药品不良反应报告的主体，占报告的82.2%、药品经营企业的报告占16.0%、药品生产企业的报告占1.4 %、个人及其他来源的报告占0.4%。,药品不良反应报告按照药品类别统计 化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%,较2013年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2013年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势。 药品不良反应报告按照药品剂型统计 注射剂占60.9 %，口服制剂占35.2 %，其他制剂占3.9 %。注射剂的比例再次出现上升，与2013年相比升高
12、了2.2个百分点，口服制剂比例降低2.1个百分点。,抗感染药监测情况 2014年抗感染药物严重不良反应/事件报告中，抗生素病例报告占66.0%，合成抗菌药病例报告占14.7%，与2013年抗感染药物报告的构成情况无明显差异。 2014年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是： 头孢菌素类（33.8%）、青霉素类（11.6%）、喹诺酮类（11.4%）、 抗结核病药（9.9%）、-内酰胺酶抑制药（6.9%），与2013年一致。 严重报告数量排名前十位的品种为： 左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、青霉素G、头孢呋辛、 头孢噻肟、 阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸、利福平。,中药注射剂监测情况
13、 2014年全国共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%，与总体严重报告增长情况基本一致。 2014年中药注射剂严重ADR/事件报告前十位药品为： 清开灵注射剂，参麦注射剂， 双黄连注射剂， 舒血宁注射剂 血栓通注射剂，丹参注射剂， 香丹注射剂， 生脉注射剂 痰热清注射剂，血塞通注射剂,基本药物监测情况 共收到国家基本药物的不良反应/事件报告52.0万例，其中严重报告2.9万例，占5.6%。 化学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药，分别是: 左氧氟沙星 头孢曲松 头孢呋辛 头孢他啶
14、青霉素 中成药注射剂排名前五位的品种分别是： 清开灵注射液 参麦注射液 血塞通注射液 血栓通注射剂 丹参注射液； 中成药口服制剂排名前五位的品种分别是： 双黄连合剂（口服液、颗粒、胶囊、片）、鼻炎康片、复方丹参片（颗粒、胶囊、滴丸）、活血止痛散（胶囊）、清开灵颗粒（胶囊、片）,我国现行的药品不良反应监测法律体系,法律,法规,规章,包括,三个层次,1. 法律层次,1984年，我国第一部中华人民共和国药品管理法第48条规定“药品生产企业、药品经营企业和医疗单位，应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品的质量、疗效和不良反应。医疗单位发现药品中毒事故，必须及时向当地卫生行政部门报告。”,1. 法律
15、层次,2001年药品管理法第71条规定，我国实行药品不良反应报告制度，并且明确和细化了药品生产企业、经营企业以及使用单位在不良反应报告中的责任和义务，规定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限。 第38条规定及第42条规定，禁止进口疗效不确定、不良反应大或者其他危害人体健康的药品，对于已经批准生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。,发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告,对已确认的严重ADR，国家或省级药监部门可采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并在5日内组织鉴定，结论作出之日起15日内依法进行行政处理,2. 法规层次,药品管理法实
16、施条例是对药品管理法原则性规定的细化。 其中第41条针对上市药品再评价的不同结果明确了相应的处理措施。（国务院药监部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件）,3. 规章层次,在药品的研制、生产、流通及使用等各个环节，国家药品监督管理部门针对不良反应监测制定了相应的规章制度。 （1）药物临床试验质量管理规范中分别要求研究者、申办者、监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记录、研究和报告,在总结报告中应有临床不良事件的统计分析,对严重不良事件应详细描述。 （2）药品注册管理办法43条、44条、67条、68条分别对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段、新药监测阶段、生产、经营、使用阶段出现不良反应时应采
