早期ra

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1、类风湿关节炎早期诊断,越来越多的证据表明，早期使用DMARDs可控制疾病的进展； 缺乏金标准是早期RA诊断研究的一大障碍；对于临床风湿科医师是重大挑战；,Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 19, pp. 3753, 2005,早期RA的概念,1987年ACR的RA分类标准：主要适用于 区别RA与其他风湿性疾病，保证均一性。 大多数医生把符合ACR的标准,且病程12月, 或18月,或3月(早早期)，称为早期RA。 未分化多关节炎 (undifferentiated inflammatory arthritis, UIA), 炎

2、性多关节炎（inflammatory polyarthritis, IP)。,炎性关节炎进展的4个阶段,Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 19, pp. 3753, 2005,导致关节炎起病阶段； 明确的症状持续与缓解阶段； 演变为特征性的关节炎； 出现关节炎的后果和残疾。,类风湿关节炎进展的4个阶段,RA早期诊断的研究,发病机制：共同表位( shared epitope , SE) 重视早期临床表现 早期诊断的相关自身抗体 影像学检查 滑膜病理和滑液检查,一、RA发病机制,Harrisons Principles of I

3、nternal Medicine, 16th Edition,共同表位(SE)对早期诊断的意义,HLA-DR抗原链第70,7274 位氨基酸残基 QK/RRAA、QRRAA）与RA易感密切相关,称为RA共同表位( shared epitope,SE)，通过抗原分子模糊识别机制诱导发生； 携带SE的HLA-DRB1 0401、0404、0405等亚型患者早期出现关节破坏及常伴有多种自身抗体。 带有HLA-DQ等位基因的个体易演变为RA,故将RA相关性等位基因DQ3、DQ5称作DQRA。 Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1063-8.,早期关节炎患者基因检查辨别 自

4、限性/持续性关节炎的特异性、敏感性,Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 19, pp. 5572, 2005,二、重视RA的早期临床表现,建立早期关节炎门诊。 病程大于12周是判断发展为RA的重要指标。 早期RA的大体筛选标准：即当患者就诊时出现了以下任何情况，如3个关节肿胀、PIP/MCP关节肿痛、晨僵30分钟，应做进一步相关检查，确诊是否患有早期RA。 RA重要的体征： 手关节炎、对称性、MCP、MTP压痛、3个以上关节肿、皮下结节,早期关节炎患者阳性体征对区别 自限性/持续性关节炎的特异性、敏感性,Best Practi

5、ce & Research Clinical Rheumatology Vol. 19, pp. 5572, 2005,类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）和隐匿型RF 抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrullinated peptid，CCP） 抗核周因子(Anti Perinuclear factor APF) 抗角蛋白抗体(Anti-Keratin antibody AKA) 抗丝聚蛋白抗体（Anti-filaggrin antibody，AFA） 抗BiP抗体(Anti immunoglobulin binding protein antibody) 抗RA33和3

6、6抗体 抗Sa抗体抗 型胶原抗体（Anti-CII body） 抗CB10抗体 ( Anti cyanogen bromide body) 抗钙蛋白酶抑素抗体(antobodies to calpastatin, ACAST) 抗骨桥蛋白自身抗体（OPN） 抗RA相关核抗原抗体（RANA） 抗神经母细胞瘤抗体,三、RA早期诊断相关的自身抗体谱,RF是实验室检测RA的最常用指标，是抗人或动物 IgG的Fc段上抗原决定族的特异抗体。 RF-Ig M、RF-IgG、RF-IgA、RF-IgD四型，临床用乳胶凝集法测得为IgM-RF型，而其它三型即为隐匿RF-IgG、RF-IgA和RF-IgD型。联合

7、检测RF和隐匿型RF可以提高早期诊断RA的阳性率。 其他结缔组织病、感染和肿瘤等也可呈RF阳性。,类风湿因子（RF）和隐匿型RF,抗核周因子(Ainti Perinuclear factor,APF),以人颊粘膜上皮细胞为底物细胞的间接免疫荧光法检测APF，诊断RA的敏感性38-62%，特异性70-90%。 APF在早期RA诊断有意义，可在RA关节症状出现以前若干年就已经出现。APF与RA的多关节痛、晨僵及X线骨破坏之间呈明显相关性。 APF在幼年类风湿患者中的阳性率显著增高，故对幼年RA有一定的诊断价值。,抗角蛋白抗体(Anti-Keratin antibody AKA),以大鼠食道上皮为底

8、物间接免疫荧光法检测AKA，对RA诊断的敏感性为20-60%，特异性为87-95%。 在RA发病早期和出现临床症状前都可检出阳性，故AKA为RA早期诊断和判断预后指标之一。 在SLE、干燥综合征、系统性硬化症及丙型肝炎病毒（HCV）中也出现这种抗体。 AKA与疾病的严重程度及活动性相关。,抗丝聚蛋白抗体（Anti-filaggrin antibody，AFA）,AFA广义是指能识别人的表皮角质蛋白聚集素和各种上皮组织角质蛋白丝相关蛋白的一类抗体的总称，已可提取和纯化filaggrin 。 AFA对早期RA有诊断意义，AFA与AKA、AFA和RF均有相关性,抗Sa抗体,Sa抗原存在于人体的正常组

9、织如脾、胎盘和RA滑膜血管翳中，是一种分子量为50/55KD的非酰基多肽。 抗Sa抗体对RA诊断的特异性为78%97%，敏感性68.4%，抗Sa抗体有助于早期诊断、判断活动期及预后。 抗Sa抗体与RF、AKA、APF及HLA DR4等呈直线相关,抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrullinated peptid，CCP）,环瓜氨酸肽是APF、AKA、AFA的共同抗原决定簇。 ELISA法测定抗CCP抗体对RA诊断的敏感性达70%，特异性95%。 美国关节炎基金会评出2004年关节炎研究十大进展 之一：90%以上的血清抗CCP2抗体阳性的UIP病人在年内进展为RA。 是RA最好的独立参数预测指

10、标，可预测RA的发生，为早期诊断的可靠指标。,早期关节炎患者中RF和/或CCP抗体对辨别RA/非RA的 敏感性、特异性、阳性与阴性预测值间的比较,Best Practice & Research Clinical Rheumatology Vol. 19, pp. 5572, 2005,抗RA33和RA36抗体,抗RA33和RA36抗体：因其分子量为3310 3 kD与3610 3 kD，命名为RA33/36抗体。 RA患者有27-45%可检测到抗RA33/36抗体，对RA诊断特异性为99.6%。 在SLE和混合性结缔组织病中也有一定的阳性率。 RA33与侵蚀性关节损害有关，RA36抗体一般出

11、现在RA的病程早期。故RA33/36可作为RA早期联合诊断指标 。,抗型胶原抗体（Anti-CII body）,型胶原是关节软骨的主要成分，目前对其敏感性和特异性尚有争议， 近期我们研究表明： RA患者抗C抗体阳性率为38.9%，NC阳性率为2.8%；早期RA（病程1年RA组阳性率为28.6%（P0.05）。 抗C抗体作为RA的自身抗体其在RA的发病机制中起着重要作用，并认为该抗体可作为RA的早期诊断指标之一 J Rheumatol. 2000 , 27(3):575-81.,抗CB10抗体（Anti-cyanogen bromide peptides）,CII蛋白质C-端多肽 (GPAGTA

12、GAR) ，可刺激T细胞增殖，为抗原表位。用ELISA法抗CB10抗体与抗CII抗体比较，对RA的诊断的敏感性为88%和30%，特异性约90%。,Arthritis Res Ther. 2004;6(5):R477-83. Epub 2004 Aug 11.,抗钙蛋白酶抑素抗体（ACAST）,Calpastatin是钙激活的中性蛋白酶内源性抑制物，抗Calpastatin自身抗体（ACAST)对RA诊断有很高的价值。最新我们的研究发现calpastatin 有三个共同表位，合成其多肽链为抗原，ELISA法检测，RA患者IgG型ACAST-C端抗体, 其对RA诊断的敏感性和特异性分别为：74.3

13、%和96.7%, 对RA诊断有意义。.,J Rheumatol. 2004 Jan;31(1):17-22,抗BiP抗体(Anti immunoglobulin binding protein antibody)/抗P68抗体,Bla等于1995年从滑膜总蛋白中分离出一种与RA相关的糖蛋白成分(GRP)P68。P68实际上是一种免疫球蛋白结合蛋白(BiP)。 抗BiP 抗体/ P68抗体,可刺激滑膜细胞增殖，其对RA诊断的敏感性为64-71%, 特异性为66-91%,并可见于RF阴性患者,被认为是RA血清诊断标志之一。,Rheumatology . 2004;43(10):1283-7. Ar

14、thritis Rheum. 2001. 44: 761-771.,其他实验室指标,基质金属蛋白酶类（MMPs） C-反应蛋白（） 血沉（ESR） 酸性糖蛋白（AAG） 铜蓝蛋白（CP） 血浆淀粉样蛋白（SAA） 催乳素（PRL） 透明质酸盐（Hyaluroate，HA） 免疫细胞:Th1/Th2失衡，B淋巴细胞等 细胞因子 ，IL-1，TNF- 、VEGF等。,以上各种自身抗体都对RA及早期RA的诊断都有一定的特异性和敏感性，有较高的临床应用前景。 将各种自身抗体结合成一个RA早期诊断的抗体谱系，互相印证，互相弥补。 有些抗体与RA的活动性或严重性有相关性，通过对抗体检出，可对患者转归或疾病

15、进展、预后做出判断，改善RA病人的预后。,传统X线射片 核磁共振（MRI） 高频超声波检查 X线位相对比成像,四、影像学检查,X线射片（conventional radiography, CVR）,CVR 目前仍是RA最重要的影像学检查方法,是诊断骨质破坏的金标准,且价格便宜,随访对比,应用广泛。 局限性，如对软组织缺乏敏感，无法观察滑膜炎及软骨破坏；对早期（6-12月）轻微骨破坏不易发现。 RAX线诊断评分体系，Larsen评分，Sharp评分。,X线手和/或足关节骨侵蚀对区别RA/非RA 在早期关节炎诊断中的特异性、敏感性,Ref9: Arthritis Rheum 2002; 46: 3

16、57365 Ref48:. J Rheumatol 2004; 31: 6670,Richi 等报道了61例病程6个月的RA患者，其中共41例(67%),X线发现有骨质破坏; 17%(7/41例)仅仅发现有足部的X线骨侵蚀表现。 第5跖趾关节的骨侵蚀在早期病变中是较常见的。由于第5跖趾关节在摄像中常曝光不足，建议在此关节采用强灯管或采用斜位片探测骨侵蚀。,重视足部关节X线表现,Arthritis Rheum 2000; 43: 19271940,Ann Rheum Dis 2002;61:270272,核磁共振（MRI）,MRI对软组织分辨力强，可显示滑膜增生、软骨破坏、间隙渗液、骨髓、骨的改变。 MRI可对RA滑膜炎症程度进行量化，故对早期RA滑膜炎有诊断价值。 软骨是RA最早发生损伤和的部位之一，MRI通过脂肪抑制（FSET2或FSE质子密度）等信号发现软骨损伤，三维重建评估软骨体积。,骨侵蚀首先出现在软骨下骨，表现为TW1 像上低信号区，由于骨髓信号缺失发生在骨质缺损前，MRI通常较CVR早6月或更多显示