《缺血性脑血管病药物治疗进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缺血性脑血管病药物治疗进展（179页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、防治缺血性脑血管病的药物 研究进展,张岫美,脑血管疾病 (cerebrovascular disease, CVD) 在世界和我国都属于三大死亡原因之一,具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率低。 急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率仅次于恶性肿瘤。患者约有13在发病后不久死亡，幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作能力甚至生活自理能力。 目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。,我国农村中风死亡率首次超过城市,一项最新数据称(2009)，我国眼下中风患者中中青年 的比例已经升至10，且农村中风死亡率已首次超过 城市。 城市居民脑血
2、管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世 纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。 脑血管病已成为我国居民的“头号杀手”，也是所有单 病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约3/4致残。,世界卒中日,10月29日是“世界卒中（即中风）日”。 今年“世界卒中日”的主题是“六分之一”，即全世界每 六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称“中 风”）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有 一人因卒中而永久致残。 全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病 约150万人；存活的患患者数（包括已痊愈者） 600700万。,根据发病原因的不同分为: 缺血性脑血管病: 80 %
3、85% 出血性脑血管病: 15 % 20%,脑血管疾病,脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%85%,脑缺血 80 % 85%,脑出血 15 % 20%,脑缺血的时间过程治疗时间窗（依据病理/药理特点）,急性期（约24小时内） 主要变化 能量代谢障碍，兴奋性/自由基毒性，钙超载 等离子平衡失调，细胞坏死。 时间窗 溶栓药, 约3小时(仅1%-2%患者能溶栓） 神经保护药物, 24小时以内。 亚急性期（约1周内） 主要变化 细胞凋亡，炎症 时间窗 抗炎药、神经保护药物, 约7天左右 慢性期（约1周以后） 主要变化 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、 胶质疤痕形成），神经功能恢复。 时间窗 未
4、定,数分钟数小时,数小时数天,数天数月,结构损伤（不可恢复）,功能损伤（半暗带，可以恢复）,能量代谢障碍 兴奋性氨基酸毒性,炎症 细胞死亡,功能代偿性恢复 结构重建,脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复,脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对 大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物， 这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研 究热点。,一、缺血性脑血管病的病理生理学机制与动物模型制备 (一)缺血性脑血管病的病理生理学机制,因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。
5、,对脑缺血发病机制的认识过程 最初：认为脑血流减少、缺血缺氧和能量代谢衰竭等方面。 20世纪80年代后期开始： energy exhaustion, excitotoxicity, neurotransmitter、Ca2+i overload, cell skeleton disturbance cell death.,Recently PAF: 在缺血脑区的微血管中血小板可释放炎性介质PAF，激活多形核白细胞(PMNLs)。 Adhesion: PMNLs与EC黏连，促使EC皱缩、破裂、凝集坏死，使血脑屏障破坏。 Inflammation: 黏附后的PMNLs在趋化因子吸引下，通过内皮细胞
6、层进入损伤脑区，产生急性炎症反应。,炎症和免疫 脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如EC、多形核白细胞(PMNLs)和巨噬细胞、microglia、astrocytes均能产生cytokines和cell adhesive molecules，加重炎症反应，导致脑细胞死亡。,脑缺血的主要病理变化-治疗靶点,缺血/再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改变，急性期变化极为广泛、多样。 线粒体能量代谢障碍： 肿胀、结构破坏、ATP合成减少 兴奋性氨基酸毒性：激活NMDA、AMPA等受体，诱发细胞内外离子失衡 离子平衡失调： 细胞内钙超载，离子泵抑制，pH降低 氧化应激：自由基产生增加，清除能力降低,
7、主要病理变化-治疗靶点,炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎症介质增加 细胞死亡：细胞坏死，细胞凋亡 血脑屏障破坏： 通透性增高，脑水肿 信号转导特点改变：凋亡、损伤/抗损伤、炎症、再生等信号系统激活 修复性变化： 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复 由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点,1. 能量代谢障碍,ATP是脑组织的主要能量来源，是在氧化磷酸化和糖酵解产生。脑重占体重的2%，脑能量利用，维持细胞整合占40%，神经冲动传递占60%。 如果脑血流中断，ATP仅能维持1m, 15s内自发活动丧失，515m ATP储存耗竭。,脑能量代谢对脑缺血有
8、很大的耐受性。 早期认识: 缺血缺氧46min即可造成脑不可逆性损伤。 目前研究发现: 局部脑缺血2060min，神经细胞尚能保持其完整的结构和功能。 CBF下降50可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢障碍（磷酸肌酸和ATP）。,能量代谢障碍,缺血的时间和程度不同，脑能量代谢的变化也不同。 脑梗死初期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。,乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的原因之一。 脑缺血导致糖酵解，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒. 中毒后果: 可造成神经元结构、功能和生化的异
9、常以及脑电活动和体感诱发电位的丧失。,脑乳酸浓度低于15.2mol/g时，血流恢复正常后，神经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。 乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织pH值降低有关。脑细胞所能耐受的pH为5.8-6.2，低于此限就可能造成细胞的不可逆性损伤。,H浓度过高(pH过低)的危害: Na+/H+交换通道抑制，促发并加重脑水肿。 线粒体呼吸功能受损，ATP生成障碍，脑能量。 进入线粒体内的Ca2+不能贮存，且H可将Ca2+从结合位点置换出来，胞浆内Ca2浓度异常升高，触发一系列病理反应, 如脂质和蛋白质分解、微管解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。,2. 兴奋性氨基酸毒性（
10、EAA toxicity） 兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)对中枢神经系统起兴奋作用。Glu是CNS中含量最高的氨基酸，对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神经元正常的信号传递过程。 结构: 具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸(Glu)和门冬氨酸(Asp)等。,谷氨酸的来源、释放与摄取 Glu的来源 突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后能量耗竭最快，迅速引起细胞外Glu浓度过度增高。 神经元胞体:在缺血后也可释放部分谷氨酸。 胶质细胞代谢池: 谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖
11、元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。,谷氨酸的释放机制： Ca2依赖的释放机制,正常，Glu从突触前电压门控Ca2+依赖的囊泡胞裂外排释放。 细胞去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流，在足够ATP存在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以胞裂外排的方式释放。,脑缺血短时间内，ATP产生减少，耗竭，Ca2+-ATP酶的功能受到抑制，突触体胞浆内Ca2+的排出减少，Ca2+浓度；同时谷氨酸可激活NMDA-R介导的Ca2+通道，引起Ca2+内流，胞浆内Ca2+浓度，激发了Ca2+依赖的谷氨酸释放。,谷氨酸的释放机制： Ca2依赖的释放机制,摄取的机制 被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动摄取
12、。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为谷氨酸，称“谷氨酸谷胺酰胺循环”。 脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，谷氨酸 。,(1)EAA受体在脑内的分布： 皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。,(2)EAA受体的亚型,1. NMDA (N-甲基-D-门冬氨酸)受体 2. AMPA (-甲基3羟基5甲基异恶唑-4-丙酸，使君子氨酸，quisqualate)受体 ionstropic receptor: (Qi)AMPA-R metabotropic receptor: Qm)mGlu-R, 1-
13、氨基-环戊基-1，3-二羧酸(ACPD)受体 3. Kainate（海人藻酸）受体 4. L-AP4（ L-2-氨基-4-磷酰丁酸）受体,EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应,受体亚型 选择性激动剂 选择性拮抗剂 效 应 NMDA NMDA D-AP5 开放Na+,K+,Ca2+通道 Kainate Kainate CNQX DNQX 开放Na+/K+通道 AMPA(Qi) AMPA NBQX mGlUR(Qm) transACPD 产生胞内IP3, DAG L-AP4 L-AP4 突触前自身受体，对谷氨酸 释放起负反馈作用,脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏中间
14、代谢物质。 脑缺血时，缺血神经元释放的大量兴奋性氨基酸(EAA)对神经元的损伤起关键作用。,(3)兴奋性氨基酸与脑缺血,脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放。 谷氨酸受体过度激活，Na+、Cl-、H2O被动进入细胞内，引起神经细胞急性渗透性肿胀、以至死亡。同时细胞内Ca2+释放，Ca2+i，导致一系列生化反应，最终发生神经细胞的迟发性坏死。,NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可被Mg2电压依赖性阻断，而且还具有与Zn2+、甘氨酸、多胺的结合区域，正常时对Na、K也有通透性。 甘氨酸可与甘氨酸调节部位结合，增加NMDA受体离子通道的开放频率，起正性变构调节作用。,谷氨酸在脑
15、缺血中的作用机制神经毒性作用。 脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。 （1）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的AMPAKA受体，使细胞膜对Na通透性增加，Na内流，产生膜电位的变化，使C1-顺电位差大量内流，导致H20大量内流，造成神经元的急性肿胀。,（2）谷氨酸作用于细胞膜的NMDA受体，使膜对Ca2的通透性增加，使Ca2大量内流，而且被激活的代谢型受体可水解磷酸肌醇，生成IP3和DAG，IP3可导致细胞内钙库Ca2释放，造成Ca2+超载。 （3）细胞内Ca2+超载，触发神经末梢谷氨酸释放，将毒性作用扩播至邻近细胞。,（4）细胞内过多的Ca2+可激活DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等，引起D
16、NA、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生四烯酸（AA）代谢生成PGs与NOS，破坏生物膜。血小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。 （5）Ca2+进入脑血管壁可通过钙调素（CAM）或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使BBB通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，终致神经细胞死亡。,谷氨酸的毒性作用具有以下特点： 毒性作用快； 其损伤作用主要通过Ca2+内流介导； 可被受体拮抗剂阻断； 自我播散性； 不同的神经元敏感性不同。,3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病,细胞液Ca2+浓度升高被认为是凋亡的始动因素。Ca2+超载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形成；激活谷氨酰
