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1、谢沐风 上海市食品药品检验所 ,论溶出度试验,对于口服固体制剂的重要意义, 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）,请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！,工 作 简 历, 1998年至今 在本所化药室工作 经历了“1998年2002年强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 具有丰富的一线工作经验，深谙行业现状！ 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修，其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度理念与技术。同时，还翻阅了大量日本仿制
2、药与创新药申报资料，掌握了技术审评要点与评价指标。, 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。 2009年伊始、在国内知名药学网站 丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！ 作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作,本 人 体 会, 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步
3、自封、按部就班，因循守旧。 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！,十分高兴有这样一个机会 与在座的各位同仁进行交流、研讨！,寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！,我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）,工 作 感 悟,目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括
4、固体制剂）出路何在？ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！,对固体制剂的关注点与着眼点：, 疗效才是硬道理 即生物利用度 ！客观看待安全性 ！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 含量（均匀度）没有任何技术含量。 深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。 阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。 一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！,对质量标准中各项指标的深入剖析, 有关物质与毒副作用的关系 能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有
5、12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。 毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！,只有溶出度/释放度才是, 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ,“多条溶出/释放曲线的测定”,(1) 可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐
6、证，国家评价性抽验就采用了该理念（效仿日本作法）。 (2) 可用于固体制剂药物研发与质量评价。 (3) 可用于生物等效性试验的前期预测。 (4) 可用于各类变更的评价。 (5) 可用于与口服固体制剂内在品质相关的所有环节。,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,制药行业作为高科技行业的体现在哪里？,两者为什么会有差异? 两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,药品疗效的优劣主要表现在 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有
7、该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。,体外溶出度试验,体内消化道,生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！,疗 效 的 优 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂的优劣,关键、核心,如何将原料制成（固体）制剂,即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选,主要评价：溶出度试验,溶出度试验的重要意义,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）,人体消化道中最为关键的两个参数,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化
8、范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在
9、任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。,溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品
10、用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！,溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A药厂产品,B药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身体机能虚弱者体内,不相关,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30
11、,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 引申
12、至转速比较,溶出度 试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！,对于仿制药、为提高生物等效性试验的成功 率、如何确定体外溶出度试验条件与参数呢？ 如无原研缓控释制剂、不建议自行开发！且该 原研品最好为ICH组织内国家出品。,至关重要,溶出度/释放度应用（一）： 对于仿制药的研发, 如何提高
13、BE试验成功率？ 不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！ 体内外相关性理解()： 体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？,均能够具有相似 的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！,仿制药研发的必由之路 “殊途同归”,仿制药研发的“瓶颈” 即工艺放大!,具体到： 首先测定原研品的多条溶出曲线 仿制药研发进程：小试 中试 放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研品一致，直至放大生产到一定规模、连续三批（每批10万片或今后最大生产规模的1/10），即宣告“仿制成功”！,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,
