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1、1姜桂 pH 依赖型梯度释药胶囊的研究作者：吕竹芬， 冯毅凡， 黄郁， 蔡建聪， 申楼， 郭晓玲， 孟青， 谢清春【关键词】 复方中药；,pH 依赖型梯度释药系统；,姜桂胶囊摘要：目的制备姜桂 pH 依赖型梯度释药胶囊并进行释放度考察。方法分别以 HPMC，EudragitL10055 和 Eudragit L100 为包衣材料制备 pH 依赖型梯度释药微丸后制成胶囊，并进行体外释放度研究。结果所制备的 3 批胶囊的 pH 分别在 1.0，5.5 和 6.8 梯度释药，指标成分桂皮醛和二苯基庚烷 A 释放度的 f 2 值分别为 72.1，69.3 和 73.9。结论缓释胶囊中桂皮醛和二苯基庚烷
2、 A 能同步释放，具有 pH 依赖型释药的特征。关键词：复方中药； pH 依赖型梯度释药系统； 姜桂胶囊Studies on JiangGui pH Dependent Gradient-release CapsulesAbstract:ObjectiveTo prepare JiangGui pH dependent gradientrelease capsules and investigate the drug release. MethodsThe pH dependent gradient-release capsules were prepared by three pellets
3、 which coated with HPMC, Eudragit L10055 and Eudragit L100. The release profile of the pH dependent gradientrelease system was determined in vitro. ResultsThe result showed that the release of cinnamldehyde and diarylheptanoid A from capsules complied with the simulated gastrointestinal pH condition
4、s.The f 2 value of release profile of cinnamldehyde and diarylheptanoid A were similar.ConclusionThe cinnamldehyde and diarylheptanoid A from pH dependent gradientrelease capsules can release simultaneously, and the capsules haue the characteristics of pH dependent gradientrelease in gastrointestina
5、l tract.Key words:Traditional Chinese medicine compound recipe; pH dependent gradientrelease system; JiangGui Capsules姜桂胶囊由高良姜和肉桂等中药组成，有温通血脉，通行气血的功效，主治心胸刺痛，即心绞痛及心肌缺血等症。制剂采用肉桂和高良姜的 CO2 提取物制备，提取物中主要是脂溶性成分，疏水性强，我们用 环糊精包合固化提高其亲水性后制成微丸，依据人体胃肠道自然生理条件，用可在不同 pH 条件下溶解的包衣材料，制备 3 种包衣微丸，分别在胃内、十二指肠和空回肠部释药，3 种微丸按
6、等比例装入胶囊，从而可使整个方剂在推荐的给药间隔内于不同时间分步完整释放，保证了在缓释过程中方剂的完整性，遵循了中医用药的整体观，符合中医用药的基本理论。为考察姜桂胶囊的体外释药行为，本研究以高良姜的主要成分2二苯基庚烷 A 和肉桂主要成分桂皮醛为测定指标，对其进行了体外释放度研究，以考察复方中药的各成分在缓释的同时是否达到同步释放。1 试剂与仪器姜桂微丸（自制） ，甲基丙烯酸树脂（EudragitL10055, EudragitL100，Rhm GmbH, Pharma Polymers）,Methocel E5（上海卡乐康包衣技术有限公司） ；柠檬酸三乙脂高尚美（广州）精细化工有限公司 。
7、STREA-1 型流化床( NIROAEROMATIC)；ZBS6C 智能型崩解试验仪(天津大学无线电厂)；HP5891 气相色谱仪（美国惠普公司） ，Waters515 高效液相色谱仪（美国 Waters 公司） ，TDL60B 低速台式离心机（上海安亭科学仪器厂） ，KQ100 超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司） ，WH3 微型旋涡混合器（上海沪西分析仪器厂） 。2 方法与结果2.1 包衣微丸的制备2.1.1 胃溶（pH1）包衣微丸的制备把 Methocel E5 先用适量水溶解后加入柠檬酸三乙酯，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（1624 目）加入流化床包衣机的流化室内，喷入包
8、衣液，至包衣增重 5，包衣完成后取出包衣小丸，即得。2.1.2 肠溶（pH 5.5）薄膜包衣工艺把 EudragitL10055 先用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯（用量为 EudragitL10055 的 30） ，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（1624 目）加入流化床包衣机的流化室内，喷入包衣液，至包衣增重 15，包衣完成后取出包衣小丸，即得。2.1.3 肠溶（pH 6.8）薄膜包衣工艺把 EudragitL100 先用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯（用量为 EudragitL100 的 30） ，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸（1624 目）加入流化床包衣机的流化室内，
9、喷入包衣液，至包衣增重 20，包衣完成后取出包衣小丸，即得。2.2 胶囊的制备将上述 3 种包衣微丸按等比例混匀后装入胶囊，即得。2.3 释放度测定按中国药典 （2000 年版部）附录 XC 溶出度测定法第1 法装置，将溶出杯密闭，温度（37.00.5），转速 100 rmin1，释放介质 900 ml。依次在 pH 1.0，pH 5.5 和 pH 6.8 分别实验 2、l 和 3h，并分别于设定时间取样 5.0 ml（同时补加 5.0 ml 同温介质）经 0.45 m 的微孔滤膜滤过，作为样品溶液。2.3.1 桂皮醛的释放度测定精密吸取样品溶液，精密加入内标物正十一烷，涡旋混匀 5 min，
10、5 000 rmin1，离心 10 min，吸取上清液 1 l 进样，进行 GC 测定1 。以样品中实际含量为 100，计算桂皮醛的累积释放度。结果见表 1。表 1 桂皮醛的释放度测定结果(略)32.3.2 二苯基庚烷 A 的释放度测定精密吸取样品溶液，10l 进样，进行HPLC 测定2 。以样品中实际含量为 100，计算二苯基庚烷 A 的累积释放度。结果见表 2。表 2 二苯基庚烷 A 释放度结果(略)2.4 桂皮醛和二苯基庚烷释放的相关性采用美国 FDA 推荐的相似因子（f2）法3评价本制剂中两者主要成分释放度的相似性。如果 50f2100 时两种制剂释放度相似，f2 的计算公式如下： f
11、2=501 g1+Q/n100其中Q=nn 1（YRt-YTt）2 为试验制剂与参比制剂的评价释放度的方差和。n 为释放度试验的取样次数。在模拟人体胃肠道 pH 值变化条件下 3 批姜桂 pH 依赖型梯度释药胶囊中桂皮醛与二苯基庚烷的释放度的 f2 值分别为 72.1，69.3 和 73.9，二者在模拟人体胃肠道 pH 值变化条件下释放度相似。结果见表 3。表 3 3 批样品的相似因子(略)3 讨论对于复方中药，由于其化学成分复杂、理化性质各异，若应用一般的缓释释药系统，其中成分不可能都按同样的速度释放，违背中医用药理论，达不到理想效果。pH 依赖型缓释系统是当服用药物后，随着胃肠道内 pH 的逐渐增大，药物可在不同部位、不同时间随之同步释放并吸收，从而发挥其综合治疗作用，保持中药治疗特色，达到复方中药君臣佐使相互协同、相辅相成的目的。参考文献：1 郭晓玲.桂枝茯苓胶囊中桂皮醛和丹皮酚的含量测定J.中药材.1999,22(7):361.2 王慕邹.常用中草药高效液相色谱分析M.北京:科学出版社,1999:294. 3 夏锦辉,刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析J.中国药学杂志.2000,35(2):130.
