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1、靶向治疗动脉粥样硬化， 遏制稳定型CHD向ACS转化,门诊常见CHD患者类型,稳定型心绞痛 有心肌梗死病史 PCI/CABG术后,稳定型CHD,稳定型CHD真的稳定吗？,稳定型CHD 斑块稳定,稳定型冠心病患者斑块仍在不断进展,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变 133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄,稳定型心绞痛患者冠脉斑块1/3易损、破裂,稳定型心绞痛患者，n=67 使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征 易损斑块特征：IVUS显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变,斑块稳定性研究,稳定型心绞痛患者，n=
2、113 使用3-血管IVUS评估斑块破裂发生情况,斑块破裂研究,1/3的患者会发生斑块破裂,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-933,1/3的患者冠脉存在多个易损斑块,对ACS/PCI术后患者冠脉斑块的稳定性评估： 存在不稳定斑块的患者高达79%,ACS(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVU
3、S),患者(%),79% 的患者有 1个破损斑块,N=24,0 1 2 3 4 5,30,25,20,15,10,5,0,20.8%,29.1%,24.9%,12.6%,8.5%,4.3%,由于斑块的进展和不稳定斑块的存在， 稳定型CHD极易向ACS转化,门诊,病房,慢性CHD,ACS,PC I/ CABG术后,北京1994-2002年因ACS住院患者中，58%由门诊管理的慢性稳定型CHD转化而来,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,遏制稳定型CHD向ACS转化， 稳定斑块是核心环节,病房,慢性CHD,ACS,PC I/ CABG术后,门诊,Topol EJ. N Engl J Med , 2
4、004: April 8；350：1562-1564,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面， 他汀类药减少主要血管事件， 如死亡、心肌梗死和中风的疗效 已超越所有其他类的药物。,Eric J. Topol,靶向治疗动脉粥样硬化，稳定斑块 -他汀是基石,动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL-C是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展,Nature 2008,动脉粥样硬化是多因素影响的疾病 除LDL-C外，多种因素影响斑块稳定性,他汀除降低LDL-C外，通过多种途径稳定斑块,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活
5、化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性,他汀类药物,他汀不只是降胆固醇药物， 更是抗动脉粥样硬化药物！,靶向治疗动粥斑块，如何合理选择他汀？,证据为王！,证据为王，首选RCT,最高级别证据,最低级别证据,立普妥,GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗,REVERSAL（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+） 立普妥20mg vs. 常规治疗,ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40m
6、g,ASAP（+） 立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+） 立普妥20mg vs. 安慰剂,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,ENHANCE（-） 依折麦布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,瑞舒伐他汀,现有他汀类药物的重要RCT斑块研究,ASAP（-） 立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,GAIN：常规剂量立普妥（平均32.5mg/日） 有效稳定冠脉斑块,斑块高回声指数变化百分比(%)
7、,立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予立普妥10-80mg(平均32.5 mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,ESTABLISH：常规剂量立普妥（20mg/日）有效逆转冠脉斑块,P0.0001,立普妥组 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著进展
8、P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予立普妥20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),立普妥80mg,辛伐他汀40mg,P=0.0001,ASAP：立普妥80mg显著逆转斑块， 辛伐他汀40mg未能
9、阻止斑块进展,与基线比显著逆转 P=0.0017,与基线比显著进展 P=0.0005,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,随机、双盲、对照研究，入选325名家族性高胆固醇血症患者，随机给予立普妥80mg或辛伐他汀40mg，随访2年。主要终点：CIMT厚度的变化。,ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展 P0.01,与基线比显著进
10、展 P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,ENHANCE研究： 依折麦布+辛伐他汀也无额外获益,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,METEOR： 瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展,12个
11、颈动脉节点的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32 斑块未逆转,瑞舒伐他汀40mg,安慰剂,CIMT变化（mm）,比较不同他汀类药物RCT斑块研究 立普妥的斑块研究更具临床适用性,立普妥,REVERSAL（+） 立普妥80mg阻止冠脉内斑块进展,ESTABLISH（+） 立普妥20mg 逆转冠脉内斑块,ARBITER（+） 立普妥80mg逆转颈动脉斑块,ASAP（+） 立普妥80mg 逆转颈动脉斑块,ATROCAP（+） 立普妥20m减少颈动脉斑块内炎症因子,辛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块,辛伐他
12、汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg 阻止冠脉内斑块进展，增加斑块回声,ENHANCE（-） 辛伐80mg未能阻止斑块进展,ASAP（-） 辛伐他汀40mg未能组织斑块进展,REVERSAL(-) 普伐他汀40mg未能阻止斑块进展,ARBITER(-) 普伐他汀40mg未能阻止斑块进展,METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg阻止斑块进展,注：瑞舒伐他汀40mg/d 未在中国获得批准,靶向治疗动粥斑块， 为什么立普妥稳定逆转斑块疗效更出色？,独特的分子结构是立普妥 预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础,化学结构
13、中的芳香环使循环中生成羟基化活性代谢产物是他汀中独有的,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥,中国允许剂量，立普妥实现最强效降脂,1.BMJ 2003: 326;1-7.,27%,32%,37%,37%,43%,49%,55%,43%,48%,20%,24%,29%,33%,21%,29%,37%,15%,21%,27%,33%,10mg,20mg,40mg,80mg,辛伐他汀80mg因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 ,Wassmann S, Nickenig G. Endo
14、thelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外， 他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块,立普妥(80 mg),REVERSAL： 降低相同LDL-C， 立普妥逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展,任何LDL-C降低幅度，阿托伐他汀组斑块的进展速度均低于普伐他汀组,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C改变 (%),斑块体积改变 (mm3),-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20,普伐他汀 (40 mg),斑块容积变化(mm3),LDL CRP,L
15、DL CRP,LDL CRP,LDL CRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位数 LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl) 中位数 CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL： 他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,*P0.01 vs 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 药物浓度 = 10 M,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.,立普妥独有的羟基化活性代谢产物： 实现最强的抗氧化效果,小结：RCT研究证实 立普妥是唯一常规剂量即可稳定/逆转斑块的他汀,20-80mg立普妥能够逆转斑块，增加斑块稳定性,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展,瑞舒伐他汀中国剂量未能证实可以稳定逆转斑块
