多发性骨髓瘤(血液检验)

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1、,多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM),目的和要求,1. 熟悉浆细胞病的分类。 2. 了解免疫球蛋白的结构和分类。 3. 掌握多发性骨髓瘤的主要临床症状。 4. 掌握多发性骨髓瘤的实验室检查。 5. 了解多发性骨髓瘤的诊断标准，鉴别诊断和治疗原则。,是骨髓内单一浆细胞异常增生的恶性肿瘤。 骨髓中大量异常浆细胞（即骨髓瘤细胞）增殖，产生M蛋白 引起骨骼破坏、贫血、感染、出血、肾功能损害和免疫功能异常。,【概述】,发病情况： 发病率: 我国 1/10万 , 美国白人 4/10万 , 美国黑人 9/10万 MM发病年龄大多在 50-60岁之间, 40岁以下少见 , 男女之比约为2

2、:1,【概述】,MM占所有癌症比例 1% , 而在血液系肿瘤中占10%左右,0,10000,20000,40000,30000,50000,60000,病例数,1999年美国东部血液系统肿瘤新发病例,56800,13700,10100,7800,7200,4700,4500,3100,NHL,MM,AML,CLL,HD,其他 AL,CML,ALL,现认为白介素-6 (IL-6)是骨髓瘤的生长因子 , 它促进骨髓瘤细胞增生 , 抑制骨髓瘤细胞凋亡。,【病因及发病机制】,电离辐射和化学制品 遗传学突变 细胞因子 人类疱疹病毒8（HHV-8） 肿瘤血管形成,骨髓被恶性浆细胞取代 骨质被破坏、异常免疫

3、球蛋白大量生成 通过多种机制产生临床症状与体征,【临床表现】,【临床表现】,早期无症状 瘤细胞达0.21012个（200g） 每天分泌M蛋白26g 症状明显时 瘤细胞达11012个（1000g） 每天分泌M蛋白1060g 晚 期 M蛋白80g/L,多见于腰骶部、头颅、骨盆、锁骨、肋骨等扁骨部位，四肢长骨较少，少数患者有肩关节或四肢关节痛。,多发性骨髓瘤浸润形成的局部肿块,【临床表现】,一、骨髓浸润而引起的症状 1. 骨骼疼痛 2. 骨骼肿块 3. 病理性骨折,【临床表现】,二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状 1. 感染 2. 肾功能不全 3. 高粘滞血症综合症 4. 出血倾向,【临床表现】,三、浆

4、细胞恶性增生引起的症状 1. 贫血 2. 继发浆细胞白血病 3. 高钙血症 4. 中枢神经系统症状,一、血象 正细胞、正色素性贫血 成熟红细胞呈缗钱状排列 白细胞正常，偶见幼粒、幼红细胞或瘤样浆细胞 血小板正常或减少，晚期血小板常减少,【检验】,二、骨髓象 骨髓瘤细胞占有核细胞总数10%-15%以上 瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈灶性、斑片状分布,【检验】,增生明显活跃，骨髓瘤细胞占695，瘤细胞的特点是个体较大，圆形或卵圆形核仁12个，核染色质较细致，核周淡染区消失，胞浆内可见嗜苯胺蓝颗粒，鲁塞尔小体，空泡和蛋白质晶体，胞浆量较丰富，嗜碱性强。,火焰状细胞是浆细胞内沉集了一些免疫球蛋白

5、，且多见于IgA型多发性骨髓瘤。,Russell小体(鲁塞尔小体)是浆细胞浆内的圆形小体，是浆细胞中分泌免疫球蛋白的一种小体。如胞浆内充满此小体，核常被挤到一傍，称为葡萄细胞(grape cell)或称mott细胞 (桑椹状细胞)。Russell小体在染色中有时会溶解，以致染成淡黄色或形成空泡。,Dutcher小体是一种含于核内的PAS阳性包涵体，经染色后，较核染色为淡，可在约7%的骨髓瘤患者中见到，以IgA型骨髓瘤较多见,小浆细胞型 幼稚细胞型 原始细胞型 网状细胞型,瘤细胞分型,Mature plasma cell morphology,三、病理活检切片检查,四、血清及尿液M蛋白检验,多发

6、性骨髓瘤血清免疫固定电泳：SP普通琼脂糖凝胶电泳在区出现较浓重的M蛋白带。G、A、M、区带为免疫固定电泳：在A区（IgA）和区（链）出现阳性区带，其位置与异常M带相同，表明血清中出现的单克隆球蛋白为异常IgA型MM。,多发性骨髓瘤血清蛋白电泳,MM血清免疫固定电泳：SP普通琼脂糖凝胶电泳在区出现浓重的M蛋白带。G、A、M、区带为血清蛋白免疫固定电泳：在区（链）出现阳性区带，为轻链型MM。,中英文日报导航站 ,中英文日报导航站 ,中英文日报导航站 ,5060,90100,5060,室温,1845英国医生Willian Macintyre发现一位主诉胸背痛、浮肿的45岁的男性患者尿液浑浊、相对密度

7、高,呈酸性,不含糖,尿液加热时变清,冷却后又变浊！,M-蛋白-历史,M-蛋白定义,本质上属于免疫球蛋白或其片断 是由克隆性的浆细胞分泌 在类别、亚类、型、亚型、基因型和独特型上相同的均一的免疫球蛋白 其氨基酸顺序、空间构象、电泳特性都相同,【病理生理】,M蛋白有三种类型： 完整的免疫球蛋白分子，其轻链具有一种抗原性,不是即为链 仅有过剩的重链片段而无相应轻链, 产生 “重链病” 游离的或链，即B-J蛋白,M-蛋白检测方法,血清蛋白电泳 免疫球蛋白定量 轻链定量 免疫固定电泳 血、尿本周氏蛋白电泳,1. 血清蛋白电泳 高球蛋白血症是本病重要特点之一 , 是M蛋白（monoclone protei

8、n）增高所致。在电泳的区带之前 (间) 或 、 2 间可见单峰。,血清蛋白电泳(醋酸纤维素膜),正常人:Alb、1、2、！ M蛋白:血清蛋白电泳中出现异常的条带主要在于、球蛋白区域，M蛋白表现为以窄底单株峰 多克隆免疫球蛋白:宽底高峰（、区大量增殖，两区之间的间隙消失，也称-）。,血清蛋白电泳,Alb 1 2 ,加样,蛋白电泳正常曲线 2004042713,M 蛋白峰,加样,Alb 1 2 ,区有M蛋白 No.2004042708,血清蛋白电泳特点,优点 1.简单,易开展 2.可以定量,血清蛋白电泳特点,缺点 1. 轻链的分子量仅23KD，小于白蛋白的分子量，因此，轻链型的MM在血清蛋白电泳上

9、不出现M峰 2. IgD、IgE型的MM在血清蛋白电泳上不容易出现M峰 3. 经治疗的IgG 、 IgA 、 IgM型的MM如M蛋白明显下降,在血清蛋白电泳上也不容易出现M峰(最低检测单克隆蛋白质的浓度是0.13g/L,不能作为最佳疗效的评判) 4. 不能确定M蛋白的类型,免疫固定电泳（IFE）原理,蛋白质在PH8.8电泳Buffer先分离 电泳后的蛋白与相应的5种抗血清（IgG）、（IgA）、（IgM）和轻链、（包括游离、非游离）形成复合物，并被固定在相应的位置上,IF正常：各带均匀淡染,IgG-型No.2004010601,IgG-型No.2004033009,轻链型No.20020226

10、04,低浓度轻链型No.2002080606,IgG-型伴有轻链 No.2004031606,免疫固定电泳（IFE）特点,优点 1.比血清蛋白电泳更敏感、特异 2.鉴别血清蛋白电泳中出现的异常条带的性质 3.用血清蛋白电泳方法无法鉴定的轻链型、 IgD、IgE型。,缺点 1.不能定量 2.设备要求较高,血尿M蛋白检查,血清,尿出现M-蛋白的临床意义,表明存在单克隆(恶性)的浆细胞 这些浆细胞分泌和产生一种(单克隆)或两种(双克隆)异常的免疫球蛋白或其片段 是一种病理状况,M-蛋白血症的疾病比例,Mayo Clinic2005 年统计，1510例单克隆免疫球蛋白血症,M-蛋白血症的Ig类型,13

11、83例单克隆免疫球蛋白血症， Mayo Clinic2005,2. 尿蛋白电泳和免疫电泳 可检出B-J蛋白和鉴别链及链 , 结 果与血清蛋白电泳相符. 特点: 敏感性高、特异性强，除不分泌型 外，几乎所有患者均为阳性。,通过免疫电泳可将M成分分为：,1. IgG 型： 2. IgA 型: 3. IgD 型: 4. IgE 型: 5. 轻链型 : 6. 双克隆或多克隆免疫球蛋白型： 7. 不分泌型: 血清中无M成分, 尿中无B-J蛋白,五、其他检验,1. 血清钙磷和碱性磷酸酶 2. 2微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力 可作为判断预后与治疗效果的指标,3. 肾功能检验 4. 血液流变学检测 5. 血清

12、白细胞介素-6(IL-6) 及可溶性IL-6受体(SIL-6R),6. 聚合酶链反应 ( PCR ) 检测 用以检测免疫球蛋白重链基因重排, 作为 单克隆 B细胞 - 浆细胞恶性增生的标记 7. 血沉: 明显增快,六、X线检查,1.弥漫性骨质疏松 2.穿凿状或鼠咬状骨质缺损 3.病理性骨折,1. 骨髓中浆细胞 15%，并有异常浆细胞 (骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤 2. 血清中出现大量单克隆球蛋白 (M蛋白) IgG 3 5 g/L; IgA 2 0g/L; IgD 2.0g/L; IgE 2.0g/L; IgM 1 5 g/L 或 B-J蛋白尿1.0g/24 h 少数病例可出现双克隆

13、或多克隆 3. 无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松,【诊断】,【鉴别诊断】,反应性浆细胞增多症： 慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移癌等疾病 浆细胞一般均小于10，且多为成熟浆细胞，无形态学异常。,浆细胞白血病： 外周血浆细胞20% 绝对值2.0109/L 浆细胞性白血病可由骨髓瘤、淋巴瘤等发展而来,M-蛋白血症的疾病比例,Mayo Clinic2005 年统计，1510例单克隆免疫球蛋白血症,M-蛋白血症的Ig类型,1383例单克隆免疫球蛋白血症， Mayo Clinic2005,MGUS,最常见的浆细胞疾病，西方国家中，超过70岁以上的人群中发病率达3.6%，男性大于女性 无骨痛、贫

14、血、反复感染、肾功能减退等临床表现。 血沉均增高，血中可见球蛋白总量升高 ，免疫球蛋白测定IgG、IgA、IgM其中一项升高，但升高水平有限(IgG蛋白升高大多35g/L),不升高的免疫球蛋白并不减少（正常的免疫球蛋白不受抑制），其单克隆免疫球蛋白类型以IgG为主，也可见Ig A、IgD、IgM型，而轻链型极少见 血清蛋白电泳可见 r区表现为窄底高峰的M成分，血清免疫固定电泳出现一淡染条带。尿本周氏蛋白电泳可阳性，血尿B2-MG正常， 骨髓涂片浆细胞小于10%，形态大致正常。,MGUS/无症状性骨髓瘤/有症状性骨髓瘤的鉴别诊断,巨球蛋白血症（WM）,有贫血、出血倾向、高粘滞血症及雷诺现象、神经

15、系统症状、肾功能损害及蛋白尿及反复感染等，但很少有溶骨性病变。 血中可见球蛋白总量升高，免疫球蛋白测定IgM明显升高， IgM大于30g/L，其他类型免疫球蛋白下降（正常的免疫球蛋白受抑制）， 血清蛋白电泳可见 r区表现为窄底高峰的M成分 血清免疫固定电泳出现一浓染条带，尿本周氏蛋白电泳可阳性，血尿B2-MG明显升高 骨髓涂片浆细胞呈淋巴样。,WM:浆细胞呈淋巴样与MM瘤细胞,IgM-MM与巨球蛋白血症的鉴别,淀粉样变,“淀粉样物质”沉积于组织器官中，从而导致脏器功能损害 淀粉样物质:免疫球蛋白的轻链(原发性系统性淀粉样变) 、淀粉样A 蛋白、前白蛋白、 2-微球蛋白、纤维蛋白原A 、载脂蛋白A 分类:原发性、继发性、遗传性或局限性和系统性,原发性系统性淀粉样变-临床表现,1/3有肾淀粉样变:大量蛋白尿(肾综),肾功能衰竭 1/5有心脏淀粉样变:低心输出量表现、心肌梗塞、心房颤动,晚期心力衰竭死亡 周围神经病 :感觉迟钝、异常、缺失 消化系统:肠道-腹泻、体重减轻 ,肝脾常肿大 其他:巨舌、皮肤受累、肾上腺和甲状腺功能减退,原发性系统性淀粉样变-诊断,诊断步骤(1)-确定存在淀粉样变性(刚果红-嗜伊红性物质;偏振电子显微镜-苹果绿色荧光双折射;电子显微镜