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1、第十六章激素生化多细胞生物体内细胞之间必须相互联系合作，以维持生长、分化和代谢等各种机能的顺利进行；细胞分泌到胞外的信号分子在这种相互联系中是必不可少的（参考第十七章），激素（hormones）就是一类重要的细胞外信号分子。现在已知的人体激素有数十种之多，本章重点讨论下列几类：甲状腺激素、肾上腺髓质及皮质激素、垂体激素以及下丘脑激素等。对内皮素、心钠素及瘦蛋白（leptin）也作了简单的介绍。（甲状旁腺素、降钙素将在钙磷代谢章，性激素、胃肠道激素将在临床学科中讨论。）第一节 概论一、 内分泌系统的组织体系内分泌系统由内分泌腺（内分泌细胞）、激素以及靶细胞三者构成。内分泌细胞制造并分泌激素到胞外
2、，进入血循环运送到靶细胞，产生生物学效应。（一） 内分泌腺和内分泌细胞内分泌腺由内分泌细胞集合而成，如甲状腺、性腺等。但也有些内分泌细胞分散在其他细胞群中而不构成独立腺体的，如胰岛的和细胞，以小细胞团的形式分散在胰腺中；分泌胃肠道激素的APUD细胞（amine precursor and decarboxylation cells）分散在胃肠道黏膜和胰腺中；在心房中存在着分泌心钠素的细胞等。（二） 内分泌、邻近分泌（旁分泌）及自分泌内分泌细胞和靶细胞之间往往相距较远，所分泌的激素须依靠血循环运输才能到达靶细胞，这是一般的情况，称为内分泌（endocrine）；但也有些内泌细胞和它的靶细胞相邻，
3、所分泌的激素通过细胞膜扩散到达靶细胞，不必先进入血循环，这种情况称为邻近分泌或旁分泌（paracrine），例如胰岛的细胞分泌的生长抑素（somatostatin）对胰岛、细胞分泌胰高血糖素和胰岛素产生抑制作用。还有些内分泌细胞自身也有该细胞所分泌激素的受体，所以该激素可作用于自身细胞，这种情况称之为自分泌（autocrine）。（参考第十七章）。二、 激素的化学本质激素的化学本质见表16-1三、 激素的作用特点1. 激素是一类活性物质，少量即可发挥很大作用，机体对它的需要量很小。例如血循环中蛋白质及多肽类激素浓度约10-1210-10M，类固醇激素浓度约10-910-6M，但却产生显著的生物
4、学效应。2. 激素的作用有特异性，就是它只对它的靶细胞起作用，引起靶细胞中特定的生物学效应，而激素本身并不参加到具体的代谢过程中去。3. 激素在体内的寿命很短，大多数的半寿期仅为数分钟。少数激素如甲状腺素较长，可达数天，也有极少数激素如肾上腺素只有数秒。四、 激素的靶细胞和受体激素只对它的靶细胞起作用,是因为这些细胞中存在着激素的受体（receptor）之故，这些具有某激素的受体的细胞即被称为该激素的靶细胞。激素的受体是一类蛋白质，可以和它对应的激素特异地结合，结合的性质类似于酶和底物的结合。其结合的特点为：高度特异性高度亲和力通过非共价键结合，如盐键、疏水键等激素的生物学效应并非单独由激素的
5、浓度决定，而是与激素和受体的结合量成正比关系，因此体液中激素的浓度、靶细胞中受体的数量以及激素和受体之间亲和力的大小，三者均影响到激素的生物学效应。五、 激素分泌的调节和反馈一般内分泌腺分泌激素往往受下丘脑和垂体的调节控制，此时该内分泌腺可称之为外周内分泌腺，以区别于中枢内分泌腺下丘脑和垂体。外周内分泌腺分泌激素的多少受控于下丘脑和垂体；而反过来，外周内分泌腺分泌的激素却又可影响下丘脑和腺垂体，这种现象称为反馈，多数是抑制下丘脑和腺垂体的分泌，是一种负反馈，它在维持激素分泌量的恒定方面起重要作用。有些内分泌腺似乎不受下丘脑和腺垂体的控制，但它们也有反馈调节，此时它们的靶细胞所引起的血液成分的变
6、化往往对该内分泌腺分泌的激素起负反馈作用。例如甲状旁腺分泌甲状旁腺素、促使血钙升高，血钙的升高可抑制甲状旁腺素的分泌；又如胰岛细胞分泌胰岛素，促使血糖降低，血糖的降低则抑制胰岛素的分泌。六、 激素的作用机制激素的受体有的存在于靶细胞的细胞膜上，有的存在于靶细胞内如胞质、线粒体、细胞核等。根据激素受体在细胞中的定位，其作用机制亦不相同，可分为两个大类： 通过细胞膜受体起作用：蛋白质及多肽类激素、儿荼酚胺类激素等。此类激素为水溶性，不能透过细胞膜进入胞内，而是与靶细胞膜上的受体结合，然后通过细胞内的第二信使产生生物学效应。 通过细胞内受体起作用：此类激素多为脂溶性，如类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸
7、等，能透过细胞膜进入细胞内，与各自的受体结合，最后影响到细胞核内的某个基因的转录。人的有核细胞中差不多均有糖皮质激素受体和甲状腺激素受体的存在，而其他激素的受体则并不如此普遍存在。第二节 甲状腺激素甲状腺分泌的激素总称甲状腺激素，主要为T3和T4。T4又称甲状腺素（thyroxine），它们都是含碘的酪氨酸衍生物，见表16-2，它们的化学结构见图16-2。一、 生物合成甲状腺激素在甲状腺滤泡内合成，合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游离的，而是一种特殊的蛋白质，即甲状腺球蛋白(thyroglobulin)中的酪氨酸残基；碘则是从血液中摄取入甲状腺滤泡上皮细胞的无机碘化物(I-)。合成的T3和T
8、4仍未脱离甲状腺球蛋白分子，而是以这种蛋白形式储存在滤泡腔中(图16-3)。(一) 聚碘合成所需的碘为无机碘，即I-，可从血液中摄取。甲状腺摄取血液中I-的机制是“主动运输”，需消耗ATP，与钠泵有关。甲状腺的聚碘能力可用131I示踪来测定，即口服Na131I后在一定时间测定甲状腺部位的碘放射性，计算吸131I率；正常人3h摄131I率平均为15%，24h平均为30%。甲亢时吸131I率大为增加，3h往往50%；甲减时降低。因此临床上常测定甲状腺吸131I率作为诊断甲状腺功能的一个指标。成人每天需从食物中获得50g碘才能满足合成甲状腺激素的需要。食物中的碘在肠道中还原成I-后才能被吸收进入血液
9、。某些地区如远离海洋的高原地区，缺少海产食物，居民易患地方性甲状腺肿。碘的作用比较复杂，小量并长期供给I-，可作为体内合成甲状腺激素的原料，但大量并短期供给I-，例如短期服复方碘液，则有抑制甲状腺激素从甲状腺滤泡分泌出来的作用，并可抑制促甲状腺激素(见本章第六节)的作用，因此临床上作为甲状腺手术前的一种常规处理。甲状腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2，4-二硝基苯酚、乌本苷、SCN-、ClO4-等所抑制。(二) 碘的氧化进入滤泡的I-经甲状腺过氧化物酶的催化转变成活性碘，后者可使甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基碘化。(三) 酪氨酸碘化生成MIT和DIT在甲状腺球蛋白分子上进行。甲状腺球蛋白是一种糖蛋白
10、，分子质量660kDa，含糖8%10%，含碘0.21%，每分子含约115个酪氨酸残基，其中约18%可被活性碘碘化成MIT或DIT残基，催化碘化作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。(四) T3和T4的生成甲状腺球蛋白分子上的MIT和DIT残基偶联生成T3和T4，此时T3和T4仍带在甲状腺球蛋白分子上，并储存于滤泡腔中，其储存量可供24个月的需要。催化偶联作用的酶也是甲状腺过氧化物酶。此酶附着于滤泡上皮细胞顶端膜的滤泡腔面，因此上述碘的氧化、酪氨酸的碘化和T3及T4的生成均在顶端膜的滤泡腔面上进行，即在上皮细胞的胞外进行(见图16-3)，合成以T4为主。甲状腺球蛋白的一定的空间结构是酪氨酸残基的碘化和T
11、3、T4合成的必要条件，若空间结构异常，可以造成甲状腺激素的缺乏。从摄碘开始到合成甲状腺球蛋白分子上的T3和T4，整个过程约需48h以上。在合成后，即储存于滤泡腔中(细胞外)，此与其他激素多储存于细胞内有所不同。另一点不同的是甲状腺激素的储存量很大，可供机体利用50120d之久，因此当应用抑制甲状腺激素合成的药物时，用药时间必需较长才能奏效。二、 分泌、运输及降解(一) 分泌储存于滤泡腔中的甲状腺球蛋白在促甲状腺激素(TSH)的刺激下，首先通过胞饮作用由顶端膜吞入细胞内与溶酶体融合，溶酶体中有蛋白酶，将甲状腺球蛋白水解，释出T3、T4及MIT、DIT，其中T3及T4扩散入血液，而MIT及DIT
12、则经脱碘酶作用脱碘，脱去的碘可以再用于合成甲状腺激素。正常成人每日分泌50150g甲状腺激素，主要为T4，T3很少。(二) 运输血浆中T4含量平均8.4gl00ml，T3平均0.12g100ml。T4和T3的绝大部分与血浆中的某些蛋白质结合，见表16-3。由于血浆蛋白质结合的含碘物主要是T4和T3，因此测定血浆中与蛋白质结合的碘的量可以反映甲状腺激素的量，称为蛋白结合碘(protein bound iodine，PBI)，正常人PBI 48g100ml，甲亢时升高，甲减时降低。游离的甲状腺激素与结合的甲状腺激素之间呈平衡状态，前者有生物活性，后者无。T4或T3 + 血浆蛋白质 T4或T3 血浆
13、蛋白质(游离) (结合)血循环中T4的半寿期为6.7d，T3的半寿期不到2d。(三) 降解T3和T4由血循环运送至各组织细胞中发挥作用，T3的生物活性较大，是T4的35倍，T3被认为是甲状腺激素的活性形式。T4进入外周组织后约80%转变为T3(还有少量rT3)。T4和T3在外周组织中发挥作用后，脱氨脱羧降解为四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿中排出体外。还有一部分T4和T3在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后自胆汁排入肠道。三、 对代谢的作用(一) 促进能量代谢甲状腺激素能促进心肌、骨骼肌和肾脏等(脑组织除外)细胞膜上Na、K-ATP酶的活性，于是ATP分解加快，ADPATP比值升高，刺激线粒体呼吸加强，
14、耗氧量增加，基础代谢率(basic metabolic rate，BMR)增高。(二) 蛋白质代谢生理剂量下，甲状腺激素能促进蛋白质合成，引起正氮平衡，对发挥生长激素的加速蛋白质合成的作用是必要的。幼年时甲状腺激素缺少可致呆小症，生长激素缺少则致侏儒症。超生理大剂量的甲状腺激素则促进蛋白质分解代谢，因此甲亢患者肌肉萎缩、身体消瘦。(三) 糖代谢甲状腺激素促进：小肠中单糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。肝糖原的分解。因此甲状腺激素促使血糖升高。(四) 脂代谢(1) 甲状腺激素能增强脂肪组织对肾上腺素和胰高血糖素的敏感性，此时脂肪细胞中cAMP浓度增高，促使脂肪酶活性升高，于是脂肪动员增加，血浆游离脂肪
15、酸(free fatty acids，FFA)浓度升高。(2)甲状腺激素对胆固醇的合成与转化均有促进作用，但后者大于前者。即主要加速胆固醇转变为胆汁酸，于是血浆胆固醇水平下降，因此甲亢时血浆胆固醇降低，甲减时血浆胆固醇升高而易患动脉粥样硬化。(五) 水代谢甲状腺激素促进淋巴循环，在甲减时淋巴循环迟缓，此时蛋白质积聚在细胞间液中，使细胞间液的胶体渗透压升高，妨碍其中的水分流回血液，发生“黏液性水肿”。四、 分泌的调节受下丘脑和腺垂体的调节控制，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)，促使腺垂体分泌促甲状腺激素(thyrotropic hormone，thyrotropin，thyroid-stimulating hormone，TSH)，TSH再促使甲状腺分泌甲状腺激素。甲状腺激素对腺垂体和下丘脑均有负反馈作用。五、 常见甲状腺疾病(一) 地方性甲状腺肿由于摄入的碘过少而引起，此时甲状腺合成的T4虽减少，但T3往往不减少，故甲状腺机能仍属正常，但由于腺垂体受T4的反馈抑制减弱，TSH分泌量增多，血浆TSH升高，导致甲状腺肿大。过去某些地区(如云贵高原等)因缺少海产食物和食盐中缺乏碘化物，居民易患地方性甲状腺肿，现已在食盐中添加适当量的NaI以防治此病。成人每日碘化物需要量约150200g。(二)
