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1、Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 表观遗传学表观遗传学 第五章 基因组印记第五章 基因组印记 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 内容纲要内容纲要 内容纲要内容纲要内容纲要内容纲要 ?1. 基因组印记基因组印记 ?2. 那些基因是印记基因？那些基因是印记基因？ ?3. 印记是如何判读的？印记是如何判读的？ ?4. 印记基因的介绍印记基因的介绍 ?5. 配子发育过程中印记机制是如何启动的？配子发育过程中印记机制是如何启动的？ ?6. 印记的维持和修改印记的维持和修改 生物秀-专心做生物 Epige
2、netics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 基因印记基因印记 基因印记基因印记基因印记基因印记 ?1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parent- of- origin) 的特异性表达的基因。的特异性表达的基因。 ?A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达两个等位基因中只有一个印记基因表达 ?B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成 ?2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定由双亲基因组功能的不对称性所决定 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Sem
3、ester 1, USTC ?1. 父系印记基因父系印记基因: ?来自父系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因的表达被抑制 ?来自母系的等位基因表达来自母系的等位基因表达 (mono- allelic) ?2. 母系印记基因母系印记基因: ?来自母系的等位基因的表达被抑制来自母系的等位基因的表达被抑制 ?来自父系的等位基因表达来自父系的等位基因表达 (mono- allelic) 基因印记基因印记 基因印记基因印记基因印记基因印记 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 印记基因印记基因 印记基因印记基因印记基因印记基因 ?
4、1. 在小鼠中已发现在小鼠中已发现80个印记基因个印记基因 ?一般认为在人中具有大一般认为在人中具有大致相致相等等数量数量的印记基因的印记基因 ?基因表达基因表达谱谱的的分析结果分析结果表表明明可能有可能有更多更多的印记基因的印记基因 ?2. 主主要功能要功能: 出生前出生前的的生长生长发育发育; ?父系基因的表达父系基因的表达 ? 胚胎胚胎发育能发育能力增强力增强 ?母系基因的表达母系基因的表达 ? 胚胎胚胎发育能发育能力削弱力削弱 ?3. 在特定在特定细胞细胞系系及神经及神经发育发育方面方面有有重重要功能要功能 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Sem
5、ester 1, USTC 基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论 基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论 ?1. 两性两性之战之战 (Kinship)，遗传，遗传斗争斗争 (Genetic Conflict), 双亲双亲投资投资 (Parental Investment) ?1. 许多许多印记基因印记基因与胎儿与胎儿 (fetus) 和和胎盘胎盘 (placenta)的的生长生长和和 发育发育相关相关 ?2. 父系父系：希望后代健康：希望后代健康，能，能够延续够延续基因的基因的存存在。父系表在。父系表 达的基因，达的基因，例例如如 Igf2, Pe
6、g3能能够促进胎儿够促进胎儿的的生长以及营养生长以及营养 的的摄取摄取，可能，可能会损害会损害母系的母系的健康健康 ? 3. 母系母系：产生更多：产生更多的的后代后代，延续延续自自己己的基因。母系表达的基因。母系表达 的基因，的基因，例例如如Igf2R, Mash2, Gnas等能等能够够抑制抑制胎儿胎儿的的生生 长长，减少营养减少营养的的开支开支，从而提高生从而提高生育育后代后代的的数量数量。 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC ?1. 进化进化能能力模型力模型 (Evolvability Model): 通通过印记的过印
7、记的方方 式式，保护保护一些等位基因一些等位基因免受选择压力免受选择压力的的影响影响，从而从而 提高群体提高群体对对环境环境变变化化的的适适应应能能力力 ?生生物物体体感知感知环境环境变变化化，决定等位基因是，决定等位基因是沉默还沉默还是表达是表达 ?例例如，如如，如果果发育发育增强增强有有好处好处，并且，并且该该等位基因已等位基因已出出现，现，则则 其其印记印记状态将状态将被改变被改变 ?2. 卵巢里卵巢里的的时间炸弹时间炸弹 (Ovarian time bomb): 避避免免卵卵 巢滋巢滋养细胞养细胞疾病疾病 (ovarian Trophoblastic disease) ?孤雌孤雌胚胎胚
8、胎 (parthenogenetic embryos)的的生长生长和发育和发育：葡萄葡萄 胚胚，卵卵子不能成子不能成熟熟，持，持续生长以致续生长以致形形成成癌症癌症等等； ?如如果果改变改变孤雌孤雌胚胎胚胎的基因组，如的基因组，如删除删除特定的母系印记基特定的母系印记基 因，能因，能够存够存活活并并类似类似父系基因组的印记父系基因组的印记模式模式 基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论 (2)(2) 基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论基因组印记的基因组印记的相关理论相关理论 (2)(2)(2)(2) 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semeste
9、r 1, USTC 印记基因的特印记基因的特征征 印记基因的特印记基因的特征征印记基因的特印记基因的特征征 ?1. 通通常常成成簇簇出出现现 ?2. 一个一个簇簇中一般有中一般有311个印记基因个印记基因 ?绝绝大大多数多多数多时编码时编码可表达可表达蛋白质蛋白质的基因的基因 ?至至少少有一个有一个起拮抗作用起拮抗作用的的ncRNA基因，具有双亲特异基因，具有双亲特异 性的表达性的表达模式模式 ?3. 在在染色染色体体上上的的分分布较布较为为分分散散 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 表达表达模式模式: : 母系母系 父系
10、父系 双等位双等位 未知未知 IGF2- H19 PWS/AS SNURF- SNRPN UBE3A- UBE3A- AS KCNQ1OT1 KCNQ1 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 印记基因的特印记基因的特征征 印记基因的特印记基因的特征征印记基因的特印记基因的特征征 ?1. 每每一个印记基因一个印记基因簇簇由一个印记由一个印记控控制制元件元件 (imprint control element, ICE) 所所调控调控 ?2. 也也称为印记称为印记控控制制区域区域 (imprint control region, I
11、CR) 或者或者印记中印记中心心 (imprinting centre, IC) ?3. 绝绝大大多数多数都都有有CpG islands，能，能够够发发生生DNA甲甲基基化化 ?4. 在在CpG islands内内或附近或附近通通常常有成有成簇簇的的、有有向向的的重重 复片段复片段 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 印记基因的特印记基因的特征征 印记基因的特印记基因的特征征印记基因的特印记基因的特征征 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC ?1. 具有等位
12、基因不具有等位基因不同同的的甲甲基基化化区域区域 (differentially methylated regions, DMRs) ?有些是在所有有些是在所有细胞细胞里里，有些具有组，有些具有组织织特异性特异性 ?有些有些甲甲基基化化的的DMR存存在于在于激活激活的等位基因中，有些的等位基因中，有些则则存存 在于在于失活失活的等位基因中的等位基因中 ?2. 通通常常具有不具有不同同的组的组蛋白蛋白修饰，修饰，染色染色体结体结构构等等 ?3. DNA复复制不制不同步同步 ?父系的父系的拷贝较早拷贝较早发发生生复复制制 印记基因的特印记基因的特征征 印记基因的特印记基因的特征征印记基因的特印记基
13、因的特征征 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 印记的判读机制印记的判读机制 印记的判读机制印记的判读机制印记的判读机制印记的判读机制 ?1. IC/ICR/ICE ?较较长长的的、顺、顺式式作用作用的序列的序列 ?调控调控多多个基因个基因 ?2. 等位基因特异性的等位基因特异性的甲甲基基化化在在生生殖殖系系 (germ line)建建 立立并维持并维持 ?通通过印记机制双亲过印记机制双亲之之一的等位基因的一的等位基因的ICE活活性性 ?3. 通通过表观遗传修饰过表观遗传修饰相关相关的的顺顺式式调控调控因子来因子来调控调控印
14、印 记基因记基因簇簇 ?Differentially methylated regions (DMRs) ?一般在双亲一般在双亲之之一的等位一的等位染色染色体体上上发发生生甲甲基基化化 ?DNA甲甲基基化化，组，组蛋白蛋白修饰修饰以及以及polycomb蛋白质蛋白质的的协同作协同作 用用 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 基因组印记的基因组印记的建立建立 基因组印记的基因组印记的建立建立基因组印记的基因组印记的建立建立 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC
15、 1. 通过通过CpG岛或者启动子的差异甲基化来实现岛或者启动子的差异甲基化来实现 Methyl- C binding proteins (MBPs) Dnmt1 (maintenance DMT) HDACs 关关闭闭染色染色体体构构像像，形形成异成异染色质染色质 印记的判读机制印记的判读机制 印记的判读机制印记的判读机制印记的判读机制印记的判读机制 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC DNADNA甲甲基基化化 vs. vs. 基因组印记基因组印记 DNADNADNADNA甲甲基基化化甲甲基基化化 vs. vs. vs. vs. 基因组印记基因组印记基因组印记基因组印记 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC CpGCpG岛岛的的差差异异甲甲基基化化CpGCpG岛岛的的差差异异甲甲基基化化 生物秀-专心做生物 Epigenetics, 2008- 2009, Semester 1, USTC 抑制子抑制子与与未未被被甲甲基基化化的的沉默元件沉默元件结结合合，沉默沉默基因的表达。基因的表达。而而当当 沉默沉默单单元甲元甲基基化后化后，抑制子不，抑制子不再再结结合合 2. 差差异性的异性的将沉默将沉默因
