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1、申报2018年山东省科学技术奖励项目公示一、 项目名称肝脏象研究重要发现与理论创新对中医创新发展的引领二、 提名单位意见该项目“建立起由现象描述向本质阐明的中医理论体系，为中医临床和中药研发提供新的理论指导”，是国家中医药管理局为实现“中医药现代化”提出的战略目标。脏象学说是中医理论的核心，肝脏象是脏象理论创新的关键。本项目在国家重点基础研究计划（“973计划”）项目和国家自然科学基金（NSFC）项目系列资助下，围绕肝脏象生理病理展开系统深入研究，取得重要科学发现与理论创新，创建“由现象描述向本质阐明的”现代中医基础理论，带动中医基础与临床创新发展，提升我省公益性事业颇为关注的情志病证防治水平
2、。本项目属于原始创新：首创肝疏泄太过与不及所致“肝气逆、肝气郁两证”，建立“肝气逆、郁”两证新概念与辩证标准。推荐申报山东省科学技术奖一等奖。三、 项目简介 “建立起由现象描述向本质阐明的中医理论体系，为中医临床和中药研发提供新的理论指导”，是国家中医药管理局为实现“中医药现代化”提出的战略目标（国家中医药管理局中医药科学研究发展纲要（20062020年）2007）。脏象学说是中医理论的核心，肝脏象是脏象理论创新的关键。本项目在国家重点基础研究计划（“973计划”）项目和国家自然科学基金（NSFC）项目系列资助下，围绕肝脏象生理病理展开系统深入研究，取得重要科学发现与理论创新，创建“由现象描述
3、向本质阐明的”现代中医基础理论，带动中医基础与临床创新发展，提升我省公益性事业颇为关注的情志病证防治水平。本项目是（属于）原始创新：首创肝疏泄太过与不及所致“肝气逆、肝气郁两证”，建立“肝气逆、郁”两证新概念与辩证标准。在这一基础上取得如下成果：1、 发现并证实“肝气逆、肝气郁”两证，是经前期综合征（PMS）与其重症经前烦躁障碍症（PMDD）两个主证 经全国7家中医院校大样本、多中心人群与临床流行病学调查，证实：肝气逆/郁两证是PMS重症PMDD主要证候，提出该病证全新理论认识。证明我们1997年提出的“肝气逆/郁两证是PMS主证”，经得起科学检验和具备国际科学界最为重视的研究结果的再现性“R
4、eproducibility”。2、 发现PMS/PMDD肝气逆/郁病证主要发病机制发现该病证发表主要脑区和外周血尿发病机制及其主要指标改变，科学检验并证明我们2006年提出的“E2、P 卵泡期分泌高峰的低平与黄体期分泌峰的阙如是 PM S 肝气逆证微观机理之一。PMS 特定亚型病理生理机制之一可能是E2、P 水平持续性低下”科学假说。3、 发现PMDD肝气逆郁病证药物干预重要靶点 从临床患者到基础动物模型及药物药理作用系列研究，发现并证明该病证主要发病机制与药物作用靶点。由此导向重大新药创制“中药新药丹皮酚滴丸、柴芍皂苷软胶囊和贞芍醇苷胶囊的研发与其关键创新技术”研究。4、 引领中基理论创新
5、与中药新药创制1. 创建“由现象描述向本质阐明的”现代中医肝脏象与中医础新理论创建现代肝脏象新理论；首次揭示肝脏象脑中枢至外周效应器官结构及其功能机制；从现代科学器官和分子水平上，深刻解释肝疏泄失常如何产生PMDD肝气逆郁病证表现及其内在病理机制；创建“现代中医基础新理论”，发表“现代中医基础理论系列研究”9篇论文，建立起从新理念、新概念、新学科到新假说和新理论的现代中基理论体系。以上两个新理论，经历香山科学会议第596次会议“精准医学视野下现代中医基础理论：肝脏象理论创建探索”、“泰山学术论坛-现代中医基础理论创建及其论证专题”两次论证，获得与会两院院士与海内外知名专家高度重视与认可。产生重
6、要广泛学术影响。2.创制PMDD肝气逆、郁两证有效成分与组分新药以上述研究创新为支撑，2017年5月获得科技部“重大新药创制项目：中药新药丹皮酚滴丸、柴芍皂苷软胶囊和贞芍醇苷胶囊的研发与其关键创新技术”立项资助，历经1年研究，取得新药药效学实验研究重要进展，有望实现研究目标获得国家新药临床试验批件。 5、 促进公益性事业情志病证防治水平提升 情志病证是指“因情志刺激而引发，以及或情志异常为主要表现的一类病证”。抑郁症（DD）、PMS、PMDD等是典型情志病证，该类病证当今社会日益增多，严重影响患者家庭和社会工作。如何有效防治是社会公益事业面临重要问题。以本项目研究成果为支撑，济南市中心医院“情
7、志病证临床研究中心”、青岛崂山明岐中医院等医院，面向省内外广大患者提供专业诊疗和社会公益服务；山东省中医药学会中医基础理论专委会、中华中医药学会中医基础理论分会、中医药现代化联盟等学术组织面向社会各界推介情志病证公益性科普传播。有效提升该类病证防治水平。四、 客观评价该项目围绕肝脏象生理病理与情志致病机制研究，取得系列重要发现和理论创新：发现肝气逆/郁两证是经前期综合征（PMS）两个主证（临床亚型），国际上首创 PMS 肝气逆/郁病证结合猕猴模型，为哈佛大学医学院等知名专家所引用。国内首创治疗该病两证新药“经前平颗粒”、“经前舒颗粒，获国家新药证书并生产上市，建立起该病证从动物模型到发病机制与
8、新药研发的技术体系。发现情志生理与致病规律，创建“中医情志学”。新理论中医情志学专著，获中华中医药学术学术著作一等奖；新学科中医情志学获国家中医药管理局“重点培育学科”。表明获得学术界和国家主管部门公认。创建“现代中医中医基础理论”及现代肝脏象新理论经香山科学会议第596次会议“精准医学视野下现代中医基础理论：肝脏象理论创建探索”及“泰山学术论坛-现代中医基础理论创建及其论证专题”两次论证，获得与会两院院士与海内外知名专家高度重视与认可。产生重要广泛学术影响。五、 推广应用情况 情志病证是指“因情志刺激而引发，以及或情志异常为主要表现的一类病证”。抑郁症（DD）、PMS、PMDD等是典型情志病
9、证，该类病证当今社会日益增多，严重影响患者家庭和社会工作。如何有效防治是社会公益事业面临重要问题。以本项目研究成果为支撑，济南市中心医院“情志病证临床研究中心”、青岛崂山明岐中医院等医院，面向省内外广大患者提供专业诊疗和社会公益服务；山东省中医药学会中医基础理论专委会、中华中医药学会中医基础理论分会、中医药现代化联盟等学术组织面向社会各界推介情志病证公益性科普传播。有效提升该类病证防治水平。六、 主要知识产权证明目录1.C Liu, D Saffen, TG Schulze, M Burmeister, PC Sham, Y-g Yao, P-H Kuo, C Chen, Y An, J Da
10、i, W Yue, MX Li, H Xue, B Su, L Chen, Y Shi, M Qiao, T Liu, K Xia, RCK Chan. Psychiatric genetics in China: achievements and challenges. Molecular Psychiatry, 2015, 1(21): 4-9. 2.Sheng Wei, Xinyang Xiao, Jieqiong Wang, Shiguang Sun, Zifa Li, Kaiyong Xu, Fang Li, Jie Gao, Dehao Zhu, Ming-qi Qiao. Imp
11、act of anger emotional stress before pregnancy on adult male offspring. Oncotarget, 2017, 8(58): 98837-98852.3.Sheng Wei, Xiao-wei Ji, Chun-ling Wu, Zi-fa Li, Peng Sun, Jie-qiong Wang, Qi-tao Zhao, Jie Gao, Ying-hui Guo, Shi-guang Sun, Ming-qi Qiao*. Resident intruder paradigm-induced aggression rel
12、ieves depressive-like behaviors in male rats subjected to chronic mild stress. Medical Science Monitor, 2014, 20: 945-952.4.Peng Sun, Sheng Wei, Xia Wei, Jieqiong Wang, Yuanyuan Zhang, Ming-qi Qiao, Jibiao Wu. Anger Emotional Stress Influences VEGF/VEGFR2 and Its Induced PI3K/AKT/mTOR Signaling Path
13、way. Neural Plasticity, 2016, 2016: 1-12. (Peng Sun and Sheng Wei contributed equally to this work.)5.Mingqi Qiao, Peng Sun, Yang Wang, Sheng Wei, Xia Wei, Chunhong Song, Fushun Wang, Jibiao Wu. Profiling Proteins in the Hypothalamus and Hippocampus of a Rat Model of Premenstrual Syndrome Irritabili
14、ty. Neural Plasticity, 2017, 2017: 1-7.6.Mingqi Qiao, Qitao Zhao, Sheng Wei, Huiyun Zhang, Haijun Wang. Premenstrual Dysphoria and Luteal Stress in Dominant-Social-Status Female Macaques. Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine, 2013, 2013: 1-9.7.Fang Li, Jizhen Feng, Dongmei Gao, Jie
15、qiong Wang, Chunhong Song, Sheng Wei, Mingqi Qiao*. Shuyu Capsules Relieve Premenstrual Syndrome Depression by Reducing 5-HT3AR and 5-HT3BR Expression in the Rat Brain. Neural Plasticity, 2016, 2016: 1-10.8.Chunhong Song*, Jieqiong Wang, Dongmei Gao, Yanhong Yu, Fang Li, Sheng Wei, Peng Sun, Meiyan
16、Wang, Mingqi Qiao*. Paeoniflorin, the Main Active Ingredient of Shuyu Capsule, Inhibits Cav 1.2 and Regulates Calmodulin/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Signalling. BioMed Research International, 2017, 2017: 1-10.9.Fu-rong Wang, Ming-qi Qiao*, Ling Xue*, Sheng Wei. Possible Involvement of Opioid Receptor inthe Antidepressant-Like Effect of Shuyu Formula in Restraint Stress-Induced Depress
