天然药物化学电子教案第十三章节强心苷课件

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1、高等职业教育技能型人才培养培训工程系列教材,cardiac glycoside,第十三章 强心苷,知识目标：,掌握强心苷元与糖的结构特征、类型 及连接方式 掌握强心苷的性质与鉴别反应 理解强心苷中原生苷与次生苷提取原理 及其在生产中的应用。 了解强心苷的色谱鉴定与光谱测定方法。,能力目标：,能够解释强心苷的概念；区别强心苷的类型。 用化学方法鉴别甲、乙强心苷以及2-去氧糖。 能够写出强心苷在酸、碱、酶催化下的反应 产物。 熟练使用渗漉法、回流法、连续回流法等提取西地兰、狄戈辛、黄夹苷等常见的强心苷药物。,本 章 内 容,概 述,基本知识,同步测试,本章小结,应用实例,实训项目,强心苷定义： 是

2、生物界中一类对心脏具有显著生物活性的甾体苷类化合物。多存在于一些有毒的植物中 。,概 述,临床上常用的强心药物： 去乙酰毛花洋地黄苷C（西地兰 cedilanid）、异羟基洋地黄毒苷（狄戈辛 digoxin）、K毒毛旋花子苷、铃兰毒苷、黄夹苷等,强 心 苷,强心苷元,甲型强心苷元,乙型强心苷元,2,6-二去氧糖,6-去氧糖,-羟基糖,糖的类型,结 构,1. 强心苷元特点: 甾体母核A、B、C、D四个环， 其稠合方式多为 : A/BB/CC/D 顺 反 顺,强心苷元,强心甾母核,结 构,1. 强心苷元特点:A/B、B/C、C/D多为顺反顺的稠合，个别成分A/B或C/D环也有反式稠合。,A/B环顺

3、式,A/B环反式,强心苷元,结 构,强心苷元,2. 甲型强心苷元特点:C17位连接的是五元不饱和内酯（、-内酯）环称为强心甾烯，即甲型强心苷元。由23个碳原子组成 。,甲型强心苷元 （强心甾烯）,实例1：洋地黄毒苷元（digitoxigenin）,结 构,甲型强心苷元实例2:乌本苷元（ouabagenin）,乌本苷元 （ouabagenin）,强心苷元,C3位与鼠李糖结合为乌本苷（ouabain），又称G-毒毛旋花子苷（G-strophanthin）。 来源于（Strophanthus thugratus）成熟种子，为一速效强心苷，并作为测定强心苷生物效价的标准品3。,结 构,强心苷元,2.乙

4、型强心苷元特点:C17位连接的是六元不饱和内酯（(),()-内酯）环称为海葱甾烯或蟾酥甾烯，由24个碳原子组成。,甲型强心苷元 （强心甾烯）,实例1：海葱苷元（scillarenin）,结 构,强心苷元,3.甲型强心苷元的命名：以强心甾烯（cardenolide） 为母核。根据取代基及其构型、甾体母核的稠合 方式进行命名的.,如洋地黄毒苷元命名为:,3,14-二羟基-5-强心甾-20（22）-烯（3,14- dihydroxy-5-card-20（22）-enolide）,结 构,强心苷元,3.乙型强心苷元的命名： 以海葱甾（scillanolide）或蟾酥甾 （bufanolide）为母核,

5、如海葱苷元命名为:,3,14-二羟基-海葱甾-4，20，22-三烯 （3,14-dihydroxy-acilla-4，20，22-trienolide）,结 构,2，6-二去氧糖:,糖的类型,D-洋地黄毒糖 D-加拿大麻糖 D-夹竹桃糖 （D-digitoxose） （D-cymarose） （D-oleandrose）,结 构,6-去氧糖:,糖的类型,D-洋地黄糖 D-黄花夹竹桃糖 L-黄花夹竹桃糖 （D-digitalose） （D-thevetose） （L- thevetose）,结 构,-羟基糖 : D-葡萄糖,糖的类型,糖与苷元的连接方式：,型：苷元-（2 ,6-二去氧糖）- （-

6、羟基糖）y型 型：苷元-（6-去氧糖）-（-羟基糖）y型 型：苷元-（-羟基糖）y型 =13 y=12,结 构,型强心苷,存在毒毛旋花子中， 具有强心作用。,结 构,型强心苷,存在弯蕊开口箭， 具有细胞毒性作用。,结 构,结 构,型强心苷,来源于红海葱。 毒性大，为杀鼠剂。,蟾毒素：由蟾毒配基（如蟾毒它灵，bufotalin）的C3-羟基与辛二酰精氨酸盐等结合的酯，非强心苷类。,来源：蟾蜍（Bufobufo gargarizans）耳后腺、皮 下腺分泌的白色浆液加工成的蟾酥。,功效：攻毒散肿、通窍止痛。,相关连接,现代药理：强心利尿、升压抗炎、镇咳祛痰、升高 白细胞等多方面活性。,临床应用：作

7、为心力衰竭、呼吸抑制的急救药，但 有些毒性较大，应用时应注意。,结 构,相关连接,实例：欧蟾毒素。,结 构,理化性质,性 状,C17侧链为-构型时，味不苦,具有旋光性，味苦,对粘膜有刺激性,强心苷： 大多是无色结晶或无定形粉末,理化性质,理化性质,溶 解 性,强心苷：一般可溶于甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。,原生苷：含糖基数目多且具有葡萄糖，比次生苷和 苷元亲水性强，可溶于水、醇等溶剂。,次生苷：亲水性减弱可溶于乙酸乙酯、含水氯仿、 氯仿-乙醇（41）等溶剂。,溶 解 性,影响强心苷溶解性的主要因素：,糖的数目及类型，其水溶性： -羟基糖6-去氧糖2 ,6-二

8、去氧糖,强心苷中的羟基形成分子内氢键后水溶性减小。,强心苷中羟基的数目和位置，羟基越多，亲水性越 强。,理化性质,溶 解 性,例如： 乌本苷水溶性 洋地黄毒苷水溶性,单糖苷,三糖苷,整个分子8个-OH， 水溶性大（175）， 难溶于氯仿,整个分子5个-OH， 水溶性小（1100000）， 易溶氯仿（140）,理化性质,脱水反应,强心苷以强酸加热水解时，苷元往往发生脱水反应，,尤其C14OH、C5-OH为叔醇羟基，极易脱水生成脱水苷元。见“强烈酸水解”。,理化性质,苷 键 水 解,1. 酸水解法,（1） 温和酸水解法,温和酸水解法条件： 稀酸如0.020.05mol/L的盐酸或硫酸， 含水醇中短

9、时间（半小时至数小时）加热回流。,温和酸水解法产物： 可使型强心苷水解成苷元、2,6-二去氧糖、 -羟基糖多以低聚糖形式。,理化性质,1. 酸水解法（1） 温和酸水解法,苷 键 水 解,理化性质,1. 酸水解法：,（2）强烈酸水解法,强烈酸水解法条件： 型和型强心苷，均非2-去氧糖，必须增高酸的浓度（3%5%），增加作用时间或同时加压，,强烈酸水解法产物： 型和型强心苷，水解得到定量的糖，和脱水苷元。,苷 键 水 解,理化性质,1. 酸水解法（2）强烈酸水解法,苷 键 水 解,理化性质,1. 酸水解法：,（3）盐酸丙酮法（Mannich水解）,盐酸丙酮法水解条件： 丙酮溶液中，在含盐酸0.4%

10、1%的浓度下，在室温条件下长时间放置（约2周）。,盐酸丙酮法产物： 糖分子中具有邻二羟基与丙酮反应，生成丙酮化物，使得在较低酸浓度、低温条件下容易水解，得到原来的苷元与糖的衍生物。,苷 键 水 解,理化性质,1. 酸水解法（3）盐酸丙酮法（Mannich水解）,苷 键 水 解,理化性质,2. 酶水解法,酶水解特点：反应温和、专一性强。反应容易控制。,酶水解条件：药材粉末加适量水拌匀润湿后，在 3040进行612小时以上。,酶水解产物：次生苷与糖链末段单糖或低聚糖。,苷 键 水 解,理化性质,2. 酶水解法,苷 键 水 解,理化性质,3. 碱水解法,（2）水解对象：强心苷的苷元或糖基上的酰基，可

11、用碱处理使酯键水解脱去酰基。,（1）常用的碱： 碳酸氢钠（钾）、氢氧化钙（钡）等。,（3）碱水解应用： 毛花洋地黄苷丙在氢氧化钙的作用下脱去乙酰基而制备西地兰。见实例。,苷 键 水 解,理化性质,提 取,原生苷提取,次生苷提取,提取液的纯化,提 取,1.原生苷的提取,1. 原生苷的提取 首先要注意抑制酶的活性,（1）原料须新鲜，采集后要低温快速干燥，保存期 间注意防潮 ，避免酸碱。,（2）乙醇提取破坏酶的活性，通常用70%80%的乙 醇为提取溶剂，如毛花洋地黄苷的提取 。,（3）加入硫酸铵等无机盐使酶变性，再选择溶剂 提取。,2. 次生苷的提取 要利用酶的活性,（1）将药材粉末加适量水拌匀润湿

12、。,（2）在3040进行612小时以上的酶解,（3）用醋酸乙酯或乙醇提取次生苷。如狄戈辛的提取。,提 取,2.次生苷的提取,（1）溶剂法：,种子药材：先用石油醚（或溶剂汽油）脱脂后用乙 醇提取，含油脂较多的种子药材可以先用压榨法 。,含叶绿素、树脂较多的植物：乙醇提取，浓缩乙醇 提取液保留适当浓度的乙醇，低温下放置析胶。,乙醇提取液浓缩除去醇后，石油醚萃取脂溶性杂质。 再用氯仿-甲醇混合液萃取强心苷。,提 取,3.提取液的纯化,（2）吸附法：,活性炭吸附：强心苷的稀醇提取液直接通过活性炭 吸附除去叶绿素等脂溶性杂质。,氧化铝吸附：除去与强心苷共存的糖类、皂苷、 水溶性色素等。,聚酰胺吸附：除去

13、鞣质等酚性物质。,提 取,3.提取液的纯化,分 离,两相溶剂萃取法,色 谱 法,逆流分溶法,（1）两相溶剂萃取法的依据： 利用强心苷在二种互不相溶的溶剂中分配系数不同使其分离心。,（2）实例：毛花洋地黄苷甲、乙、丙的苷元含有羟基的数量和位置不同，所以其极性与溶解度不同。,分 离,1.两相溶剂萃取法,毛花洋地黄总苷,总苷-甲醇-氯仿-水（1100500500）比例， 用甲醇溶解，滤过，再向滤液中加氯仿和水,氯仿层（含苷甲、乙）,母液,按总苷与溶剂之比再一次萃取,粗结晶,氯仿层（含苷乙）,减压浓缩，析晶，抽滤,流程：,分 离,1.两相溶剂萃取法,例如黄花夹竹桃苷A与苷B的分离,固定相：150ml水

14、，预先以氯仿-乙醇（21）饱和，向漏斗No.1中加入1 g黄夹苷混合样品。,流动相：750ml氯仿-乙醇（21）（水饱和）的稀醇。,操作：振摇5分钟，静置使分层。分出漏斗No.1中的氯仿倒入No.2中；而向No.1中又加入750ml氯仿-乙醇（21）的混合溶剂，漏斗No.1和漏斗No.2各振摇5分钟，静置分层依次九次逆流分配（19管）。,分 离,2.逆流分溶法,【课堂活动】,用逆流分溶图表示上述黄花夹竹桃苷A与苷B的逆流分溶法（CCD）过程。,说明该方法的原理：,说明该方法的特点以及应用时应该注意的事项：,分 离,2.逆流分溶法,黄花夹竹桃苷A、B CCD法分离操作示意图,结果：9个固定相中3

15、6管主要含有苷A（多一个醛基） 9个流动相中的78管中含有苷B,分 离,2.逆流分溶法,分 离,常用吸附剂：硅胶、反相硅胶色谱及凝胶色谱 Sephadex LH-20等,硅胶吸附色谱常用洗脱剂： 氯仿-甲醇、醋酸乙酯-甲醇等溶剂系统。,反相硅胶色谱常用的洗脱剂： 水-甲醇、甲醇-氯仿等溶剂系统。,高效液相色谱法：对于成分复杂或低含量强心苷能获得较好的分离效果。,3.色 谱 法,【相关链接】,弯蕊开口箭新鲜的根茎,乙醇提取,提取液,回收乙醇，浸膏分散在水中，有机溶剂萃取,水,有机溶剂,浓缩后采用Diaion HP-20柱，乙醇洗脱,70%乙醇洗脱液,硅胶柱、RP-硅胶柱,强心苷wattoside F（抗肿瘤作用）,分 离,强心苷提取实例,鉴定与测定,化学鉴定,结构测定,色谱鉴定,鉴 定,化学鉴定,1甾体母核的反应,（1）醋酐浓硫酸（Liebermann-Burchard）反应,（2）三氯醋酸（Rosenheim）反应,（3）Salkowski反应,（4）三氯化锑（或五氯化锑）反应,鉴 定,化学鉴定,2不饱和五元内酯环的呈色反应,（1）3,5-二硝基苯甲酸（Kedde）反应,（2）碱性苦味酸（Baljet）反应,鉴 定,化学鉴定,2不饱和五元内酯环的呈色反应,（3）间二硝基苯（Raymond）反应,（4）亚硝酰铁氰化钠（Legal）反应,鉴