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1、重症感染与感染控制,沈阳市第四人民医院ICU 冯 伟 2013-09-04,主要内容,1、MORSA研究给我们的启示 2、细菌挥发性代谢产物在HAP和VAP中的诊断价值 3、念珠菌呼吸道定植促进MDR的产生 4、如何提高宿主对MDR的去定植能力 5、PA的特异性免疫治疗 6、抗生素雾化吸入对多重耐药菌HAP的治疗 7、高万古霉素MIC的MRSA血流感染治疗策略 8、益生菌对重症患者感染性并发症的影响,一、MORSA研究给我们的启示,2007-2012长达五年的研究。 ICU、外科病房、康复病房。 针对MRSA、VRE、ESBL的检测及鉴定方法的评价、分子流行病学、感染高危因素、预防措施等。,（
2、一）分子流行病学研究,1、产ESBL大肠杆菌的流行状况 目的：明确大肠杆菌的克隆群体结构、了解ESBL酶和AMPC头孢菌素酶的分型、分布特点，掌握MDR大肠杆菌的流行特征。 4个国家（法国、意大利、西班牙、以色列）的五个康复中心同时开始。筛选ESCs并随机对376株菌株进行序列分型76种，ST131占到41.2%，水解ESCs的B-内酰胺酶中ESBLS分别占94.7%和5.6%，主要以CTX-M、SHV、CMY-2为主。其中CTX-M15更常见。 ESCs为多表达。,（一）、分子流行病学研究,另一项在以色列特拉维夫两所老年康复病房病例对照研究显示 492个病例中125名检出ESBL，仅发生于携
3、带者，ST131克隆最为常见。 结果表明，大部分产ESBL的大肠杆菌感染患者的感染途径为交叉感染，不同类型克隆株之间的传播潜能差异较大。,2.MRSA在希腊的流行现状,CA-MRSA与HA-MRSA界限模糊。 希腊一家三级保健医院手术中心一项研究 925例 51人为MRSA带菌者 15人为CA-MRSA 36人为HA-MRSA,（二）携带MRSA危险因素的研究,4个国家、7个康复中心展开研究 1204名，其中105人（8.7%）MRSA筛选MRSA阳性。 结论：男性 MRSA感染史 外周血管疾病 近期曾收治于长期护理机构 综合性医院住院超过两周,（三）手卫生依从性的研究,2008年6月2009
4、年1月 九个国家10所医院33个外科病房 直接观察性研究-评价手卫生依从性金标准 手卫生总体依从性40%左右 取决于-卫生体系对院感控制的重视程度 地方财政及后勤管理水平,二、细菌挥发性代谢产物在HAP和VAP中 的诊断价值,细菌,不同酶,葡萄糖,氨基酸,脂肪酸,同 化,异 化,生物体的结构成分,供 能,挥发性代谢产物 VOCS,醇类 醛类 酯类 酮类,机 理,早期诊断-价值,Wojciech Filipial 等金葡菌、铜绿假单胞菌 Filipiak等流感嗜血杆菌、肺炎链球菌 。 限于体外培养，受培养基成分影响 假阳性的情况。,三、念珠菌呼吸道定植促进MDR的产生,念珠菌定植指呼吸道中存在大
5、量成袍子状态生长的念珠菌，并未损伤局部组织或导致感染。 （一）定植机制 - 念珠菌识别宿主细胞表面的相应受体，粘附于细胞表面。 - 机体存在合适的氧化-还原电势、PH值和营养物质等满足念 珠菌定制的环境。 - 存在相当数量的念珠菌群。 - 与宿主细胞是一种生态平衡过程。,（二）呼吸道细菌-念珠菌交互作用 细菌可以影响真菌的生长或生理状态； 真菌反过来也可以影响细菌的行为能力和生存状态。 交互作用表现在： - 物理作用：细菌与念珠菌菌丝间通过蛋白-蛋白、凝集素-糖类、疏水基-电荷等相互接触、聚集、黏附，之后在念珠菌菌丝上形成细菌生物膜。 - 化学作用：不同细菌菌体分泌的小分子物质通过形成生物膜或
6、直接侵入真菌菌体等方式影响念珠菌外观形态从而改变其生存能力； - 环境作用：PH值改变可以影响念珠菌菌丝的形成。 - 代谢产物作用：细菌分泌抗真菌分子及毒素直接侵入念珠菌细胞，消耗其养分。如铜绿假单胞菌 - 抗宿主免疫应答作用：细菌真菌之间除了拮抗还有互利作用，相互保护。如金葡菌和念珠菌的协同感染时，形成更大的生物膜。,（三）呼吸道念珠菌定植对MDR菌的预测价值 回顾性研究显示念珠菌定植促进了VAP的发生、发展，尤其对于铜绿感染的患者定植会增强其耐药性。 Hamet研究表明 - 323例VAP患者，181例存在念珠菌呼吸道定植 - 定植组中MDR感染发生率31.5%，非定植组为23.2%。 -
7、 1/3 患者（27.9%）检出MDR菌，而MDR菌感染中63. 3%患者出现念珠菌呼吸道定植。非MDR中为53.2%。 - 结果显示在MDR感染中念珠菌定植和患者入住ICU起至VAP发生之间的时间段均为预测MDR菌感染的独立危险因素。念珠菌定植是VAP死亡的独立危险因素。,四、如何提高宿主对MDR的去定植能力,定植与定植抗力-肠道CR能力 致病菌定植感染的高危因素 - 机械通气、 导管植入、 碳青霉烯与三代头孢菌素的使用、肝移植、肠外营养、手卫生不合格、原发病的严重程度及ICU住院天数等,宿主对MDR的去定植措施 （一）保护肠道微生物屏障 益生菌与肠粘膜上皮细胞上粘附受体而结合，形成膜菌群构
8、成微生物屏障，限制有致病作用的肠道微生物与肠粘膜上皮接触、黏附和定植。抗生素可破坏生物屏障。 - 法国RCT研究，ICU患者鼻饲益生菌后产生呼吸道铜绿假单胞菌的定植或感染时间延迟至50天（对照组11天）；VAP发生率有7.5%将至2.9%。 - 抑酸剂半数以上（59%）系不正当使用。重建胃内酸环境可减少外源性肠道细菌定植，减少细菌移位造成感染。,宿主对MDR的去定植措施 （二）肠内营养 肠粘膜表面定植的益生菌群及其代谢产物营养着胃肠粘膜上皮，进而加强肠粘膜的机械屏障、化学屏障、免疫屏障。给予肠内营养可以保护肠道的正常菌群，增加肠道粘膜免疫的效应因子分泌性球蛋白SIGA的表达，保护肠粘膜上皮之间
9、的紧密连接。,宿主对MDR的去定植措施 （三）增加肠道免疫功能 正常菌群的定植抗力作用直接影响胃肠道粘膜免疫系统的生发和成熟、肠相关淋巴组织（GALTs）的增长和发育。 GALTs成熟后形成对肠道原籍菌群的免疫耐受和对外来病原微生物的免疫反应。 维持益生菌数量、恰当补充外源性益生菌、肠内营养以及尽量去除MDR菌定植的高危因素、实行目标性的抗感染策略，对提高宿主去定植能力、防治MDR感染具有重要意义,五、PA的特异性免疫治疗,（一）PA的致病机制,PA,鞭毛,菌毛,气道上皮细胞定植,细胞凋亡,T3SS系统,毒素的分泌与注入,型分泌系统,PcrV,（二）特异性免疫治疗的种类和机制 机制 1.疫苗：
10、相关研究少 2.抗PcrV治疗：特异性阻断PcrV抗体表达 3.抗脂多糖抗体：激活补体 4.抗鞭毛蛋白抗体： 抑制PA的运动,（三）特异性免疫治疗的疗效和安全性 疫苗的疗效与安全性 至今未有上市的疫苗，外膜蛋白疫苗较有前景 特异性抗体的疗效与安全性 - 抗PcrV抗体 已进入期临床阶段，已有的研究证明降低VAP的发生率，降低死亡率，安全性好。Song研究显示抗体联合抗生素治疗可显著延长PA重症肺炎的生存期。,（三）特异性免疫治疗的疗效和安全性 特异性抗体的疗效与安全性 - 抗脂多糖O侧链抗体 多中心、开放的a期临床实验，耐受性好，气道内可检测出抗体，研究中所有PA肺炎的患者全部存活，肺炎临床治
11、愈的平均时间为9.02.7天,（三）特异性免疫治疗的疗效和安全性 特异性抗体的疗效与安全性 - 抗鞭毛蛋白抗体 研究 显示MDRPA致死性肺炎动物模型中显著提高7天生存率（75%vs30%）。 另一研究显示能明显降低烧伤动物PA感染的病死率。（16.6%vs75%）。,六、抗生素雾化吸入对多重耐药菌HAP的治疗,（一）可雾化吸入的抗生素种类 特点：组织穿透性差； 静脉血药浓度高而肺组织浓度低；全身副作用差。 氨基糖苷类 多粘菌素类 主要是多粘菌素E,主要用于MDRB，包括鲍曼不动、绿脓、肺克等 糖肽类 万古和去甲万古,六、抗生素雾化吸入对多重耐药菌HAP的治疗,（二）雾化吸入抗生素的适应症 最
12、早应用于肺囊性纤维化、支扩和慢阻肺等气道解剖结构异常，痰液不易排出，静脉药物局部浓度低及生物被膜形成。 目前多用于MDRB引起的HAP和VAP临床治疗困难病例 多与静脉联合，不推荐单独使用。,六、抗生素雾化吸入对多重耐药菌HAP的治疗,（三）雾化吸入抗生素对MDR的疗效 Palmer等 革兰染色阴性庆大80mgq8h 革兰染色阳性万古120mgqd 结果：雾化吸入组较低耐药菌发生率、较短的抗生素暴露时间和较短的MV时间。 对于肺实变和大面积肺不张患者，雾化的局部组织浓度受到质疑。,六、抗生素雾化吸入对多重耐药菌HAP的治疗,（四）雾化吸入抗生素的附加损害 诱导耐药 咳嗽、支气管痉挛、胸闷、呃逆
13、和哮喘等,七、高万古霉素MIC的MRSA血流感染治疗策略,（一）定义 高万古霉素MIC值 MRSA通常是指MIC2ug/ml的菌株；,方法: 菌株保存在-80环境下；Etest,20012005年非万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）和万古霉素敏感的临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血流分离株中万古霉素的MIC漂移情况,图1. 2001-2005年万古霉素MIC的分布情况。,百分比,百分比,图5. 2001-2005年万古霉素MIC的变化趋势。实心方块，MIC 0.5，空心圆圈，MIC = 0.75，空心方块，MIC = 1.0，空心三角，MIC 1.0 mg/L。,Is Vancom
14、ycin MIC Creep Method Dependent ? Analysis of MRSA susceptibility trends in blood isolates from North East Scotland from 2006-10 Edwards B et al. J Clin Microbiol 2012, 50: 318-25.,共检测208个MRSA分离株,万古霉素MIC漂移是否由检测方法不同造成？ 20062010年苏格兰东北区MRSA血流分离株的敏感性趋势分析,（a）万古霉素（倍比稀释）,（b）万古霉素（Etest扩散）,保存菌株Etest vs 分离时Et
15、est*,保存菌株BMD vs 分离时Etest*,自动检测（vitek2） vs 分离时Etest,保存菌株BMD vs 保存菌株Etest ,保存菌株Etest vs 分离时Etest*,保存菌株BMD vs 分离时Etest*,自动检测（vitek2） vs 分离时Etest,保存菌株BMD vs 保存菌株Etest ,百分比（%）,百分比（%）,科隆城区金黄色葡萄球菌血流感染分离株中的hVISA发生率低， 且尚无证据表明发生了MIC漂移,图1. 20002010年万古霉素、替考拉宁和达托霉素对313个MRSA血流分离株的 平均MIC值,万古霉素MIC,替考拉宁MIC,达托霉素MIC,各
16、年的平均MIC值,分离株：20002010年前瞻性地从科隆城区235例血流感染（BSI）住院患者中收集了313株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株。为捕捉可能出现的治疗中万古霉素MIC升高，还纳入持续性血流感染患者的后续血培养分离株（如BSI持续4天）。 另外还纳入20062008年102株甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）血流分离株和57株随机选择的19842000年MSSA。 异质性耐药万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）检测： 使用Macro E-test法检测万古霉素和替考拉宁的MIC，hVISA阳性结果为万古霉素MIC 8 mg/L、替考拉宁12 mg/L。1,结论,科隆城区MRSA和MSSA血液分离株中hVISA发生率很低，未检测到VISA株 未观察到万古霉素和替考拉宁发生MIC漂移,接受重复MIC检测的分离株采用与最初MIC检测分离株相同的低温储存方法，在一周内使用96孔微量
