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1、复习与巩固,上节课的重点内容,1.掌握基因工程和限制性内切酶的概念； 2.掌握限制性内切酶的识别序列的特点。 3.掌握转化、转染和转导的区别； 4.掌握重组DNA技术的大致操作过程； 5.掌握分子杂交、基因诊断和基因治疗的概念； 6. 掌握PCR的原理和步骤。,细胞信息转导,第十五章,Cellular Signal Transduction,概 述,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞间信息传递方式:, 通过相邻细胞的直接接触（如：接触抑制）, 通过细胞分泌各种化学物质来调节自身或其他细胞的代谢和功能,具有调节细
2、胞生命活动的化学物质称为信号分子,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,信号分子经过各种相关成分跨膜的级联传递最终引起生物效应，这一过程称为信号转导（signal transduction）,第一节 信息物质,一、细胞间信息分子：第一信使,细胞外信号分子是指由特定细胞释放的各种对靶细胞有调节信号作用的化学物质。,(一)定义:,1.神经递质:,又称突触分泌信号(synaptic signal) 突触分泌方式,特点 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞；
3、 作用时间较短。,例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,(二)分 类:,2.内分泌激素:,又称内分泌信号(endocrine signal) 内分泌方式,特点: 由特殊分化的内分泌细胞分泌； 通过血液循环到达靶细胞； 大多数作用时间较长。,例如: 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为:,含氮激素: 如肾上腺素、甲状腺、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素: 如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位 ：,胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 VA VD 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素,3.局部化学介质:,又称旁分泌信号(paracrin
4、e signal 旁分泌方式,特点: 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环, 通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短。,例如: 生长因子、细胞因子、前列腺素等。,4.气体信号:,例如: * NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,5.其他:,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal) 自分泌方式,有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,还包括引起视觉、嗅觉、味觉、触觉的光线信号、气味、味道分子等成分,（一）第二信使,肽类激素等第一信使不能透过细胞
5、膜，其信号通过质膜受体介导，能激活细胞内产生其它传递信号的小分子，这些小分子信号物质称为第二信使（second messenger）,能转换、放大胞外调节信号；能在细胞内扩散；其直接作用是改变信号转导酶或离子通道活性，可以最终引起细胞生物效应。,特点:,定义:,二、细胞内信息分子,化学性质:,（二）信号转导酶类及蛋白质,作为信号转导组分的特异酶类，称信号转导酶类,作用：蛋白质磷酸化是信号转导的最重要作用方式， 酶反应特异、高效催化多个底物分子转变， 形成逐级放大的信号转导级联系统,（三）靶细胞生物效应,信号,靶细胞,代谢变化,离子通道或载 体蛋白变化,基因表达变化,信号转导特点：特异性，放大性
6、，时效性，整合性,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体 (ligand)。,受体:是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,第二节 受 体,受体,根据细胞定位:,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌的糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类： G蛋白偶联受体，离子通道受体和单跨膜受体。,（一）膜受体(membrane receptor),目 录,1. G 蛋白偶联受体（GPCR） 又称七个跨膜疏水螺旋受体/蛇型受体 (serpent
7、ine receptor),G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋， N端可被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,胞内区,胞外区,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变, G蛋白(guanylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型,此类受体的信息传递可归纳为:,2. 环状受体 离子通道型受体,烟碱型乙酰胆碱受体,跨膜阳离子通道,-氨基丁酸受体 甘氨基受体 阴离子通道,烟碱型乙酰胆碱受体结构,3. 单个跨膜螺旋受体,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 P
8、DGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,目 录,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,(2)非酪氨酸蛋白激酶受体型（细胞因子类受体）,(1)酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目 录,4. 鸟嘌呤环化酶（GC）活性受体,胞外,胞内,膜受体,PKH GC,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC：
9、 鸟苷酸环化酶结构域,目 录,心钠素, 受体的结构,（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,与转录因子作用和受体向核内转运,核受体结构示意图,目 录,转录激活域（TAD）,配体结合域（LBD）, 相关配体: 类固醇激素、甲状腺激素和1，25-二羟维生素D3、视黄酸等,二、受体作用的特点,配体受体结合曲线,第 三 节,信息的转导途径,Signal Transduction Pathwa
10、y,一、膜受体介导的信息传递,cAMP- 蛋白激酶A途径,Ca2+钙调蛋白激酶信号途径,cGMP- 蛋白激酶G途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 途径,TGF-途径,环核苷酸依赖型蛋白激酶途径,肌醇磷脂介导的信号途径,生长因子细胞因子信号途径,DAG-PKC信号传递途径,（一）cAMP - 蛋白激酶途径,1.组成:,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶A (protein kinase A，PKA),2PKA的作用:, 对代谢的调节作用:,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。 物质代谢关键酶磷酸化、质膜Ca2通道磷酸
11、化、 微丝（微管）蛋白磷酸化、受体磷酸化。,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,cAMP蛋白激酶A活性的调节,ATP,cAMP,靶蛋 白 磷 酸 化,(2) 对基因表达的调节作用:,结构基因, , ,细胞核,DNA,蛋白质,（二）肌醇磷脂介导的信号转导途径,甲状腺素释放激素、抗利尿激素、组胺、5-羟色胺、神经递质等,G蛋白偶联受体结合,激活 磷脂酶C型G蛋白 （Gq）,活化磷脂酶C,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2
12、）,IP3 二酰基甘油（DAG）,DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合， 促使细胞内 Ca2+释放 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,1. Ca2+钙调蛋白激酶信号途径,受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶,( Ca2+CaM激酶途径 ),钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,组 成,受体,GDP,质膜,G蛋白,GTP,磷脂 酶C,PIP2,IP3,内质网,Ca2通道,Ca2,Ca
13、2-CaM,CaM,CaM激酶,CaM激酶（有活性）,靶蛋白磷酸化,生物效应,DAG,IP3介导的信号转导途径,2. DAG-PKC信号传递途径,组 成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C (protein kinase C, PKC),磷脂酶C (phospholipase C, PLC),甘油二脂 (diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),受体,GDP,质膜,G蛋白,GTP,磷脂 酶C,PIP2,IP3,内质网,Ca2通道,Ca2,靶蛋白磷酸化,生物效应,DAG,二酰基甘油PKC信号传递途径,PKC,
14、靶蛋白,ATP,ADP,：磷脂酰丝氨酸（PS）, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,* PKC的生理功能, 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,目 录,* 受体异常与疾病,* 信号转导障碍与肿瘤: 原癌基因突变造成细胞增殖信号转导过程障碍， 导致肿瘤发生,* G蛋白异常与疾病: 如霍乱毒素和白日咳毒素的发病与G蛋白的异 常有关,第 四 节,信息转导与疾病,Signal Transduction and Diseases,
