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1、代谢组学在医药领域的应用与进展一、学习指导1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。2.熟悉代谢组学数据分析技术手段3.了解代谢组学优势特点4.了解代谢组学在医药领域的应用5.了解代谢组学发展趋势二、正文基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能1。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综
2、合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代2。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构3,4。（一）代谢组学的概念及内涵代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（me
3、tabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学5。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后）， 其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术6。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底
4、物和产物的小分子物质（MW85%）整体信息15。在代谢组学分析中，常通过PCA得分图（score plot）以获得对样品分类的信息；通过PCA载荷图（loading plot）以发现可作为生物标记物的变量。数据输出的最终目的是将代谢组数据转化为标准化和统一的格式16。分析仪器直接导出的元数据（metadata），由于原始谱图的信号量大、噪音复杂、格式各样、尺度迥异、基线漂移和测试重现性等问题 17 ，不能直接用于模式识别分析，此前须经过原始数据的预处理，如采用多种方法 18，19进行原始图谱的分段积分、滤噪、峰匹配、标准化和归一化等处理，最后提取出二维数据表形式，即行代表样品或试验数目；列表示
5、相应的单个测定指标（通常为信号强度等）。（四）代谢组学应用领域4.1. 代谢组学在医学领域的研究应用代谢组学在医学中的应用主要集中于疾病状态的诊断及疾病发病机制的研究两个领域。由于机体的病理变化，使得机体的代谢产物也产生了某种相应的变化，对这些由疾病引起的代谢产物的变化进行分析能够帮助人们更好地理解病变过程及机体内物质的代谢途径，有助于发现疾病新的生物标志物和辅助临床的诊断。4.1.1 心脏病心脏疾病的研究是代谢组学技术研究最多的病种之一，也是相对较为有成就的病种之一。Brindle等20应用1H-NMR技术，以血清与血浆为研究对象，对36例严重心血管疾病患者（TVD）和30例心血管动脉硬化患
6、者进行谢组学研究，结合主成分分析（PCA）等模式识别技术对心血管疾病及其严重程度进行判别，得到了高于90%的灵敏度及专一性。该方法具有最小限度的侵入性，仅需几滴血液，利用核磁共振分析，然后再以计算机模式识别技术加以分类，就可以区分出心脏病前兆的核磁共振图谱特征模式，优于传统的心血管造影术，用于心血管检测具有快速、廉价、安全的优点，且不良反应少。而且检测标本(可以是血液、尿液等)无须特殊的前期处理，可以有效地应用于人群的筛查。Kostar等21用1H-NMR对已经确诊为冠心病的病人全血浆的脂质进行了分析。他们认为目前严重的冠心病患者都伴随有原生质脂蛋白的改变。1H NMR是一种能够提供快速全面的
7、分析脂质混合物的新方法，而且这种方法不需要化学变化或试验条件的预处理，对含氢的化合物均有响应，能对代谢产物大多数化合物进行检测，定量容易，分析方法更加简便快捷。4.1.2 癌症癌症是世界最难以攻克的疑难杂症之一，早期发现、早期预防、早期治疗是治疗癌症的最有效方法。沈朋等22研究了乳腺癌患者血清蛋白质和尿代谢物组的变化，发现了乳腺癌患者体液内化学物质与正常人相比特异性模式差异，Beckonert等23用1H NMR方法观测了乳腺癌组织中代谢产物的改变。研究发现，活体外NMR技术结合适当的模式识别和可视化技术可以通过对组织匀浆代谢产物的检测区分不同的组织。研究发现，通过对组织不同代谢谱图的分析，可
8、以区分不同恶性程度的乳腺肿瘤组织和健康的乳腺组织。4.1.3 高血压原发性高血压中医辨证分为肝火亢盛、痰湿雍盛及阴虚阳亢三型，LU Yi-hong等24应用GC/MS测定健康人及原发性高血压病人血清内源性代谢物，并用主成分分析(PCA)、偏最小乘方分析（PLS-DA）和马氏距离（MD）分析他们的代谢谱。PCA和PLS-DA分析的结果表明：健康人与高血压病人血清代谢谱有明显差异，能够被区分开，而且利用MD不仅可以清晰地区分上述三种类型的高血压，同时还显示高血压的发展过程。除此以外，代谢组学还参与了糖尿病、脂肪代谢类疾病、肾脏疾病等其他疾病等都得到广泛的研究25，26，结果都显示了一定的优越性。4
9、.2 代谢组学在药学领域的研究应用代谢组学与药物药效及毒物毒理的筛选和评价、作用机制研究和个性化治疗用药等均密切相关，在药学领域中有着广泛的应用27。4.2.1在药物毒物作用机制中的应用药物对疾病的治疗作用应该是使机体代谢网络中的不正常部分正常化，同时又不干扰其他的代谢途径。而药物作用机制研究的是药物在体内起什么作用和如何起作用。代谢组学通过研究服药后体内内源性代谢物的变化，直接反映出机体内生物化学过程和状态的变化，探索代谢指纹图谱变化的原因，进而阐明药物作用靶点和过程，揭示药物作用机制。毒物作用机制的研究就是研究毒物在毒性损伤中所起的作用及其如何发挥作用。传统的毒理学实验既耗时又难以确定毒物作用机制，而通过某种代谢物变化的特征作为一种特定指纹来判断毒物作用机制，可以弥补传统研究方法的不足。代谢组学技术应用于毒性作用机制研究，其基本原理是毒性破坏正常细胞的结构功能，改变代谢途径中内源性代谢物稳态，从而通过直接或间接效应改变细胞体液成分。生物体液的谱图中所检测到的是成百上千种代表着不同代谢路径的化合物，正是这些对机体改变和损伤的代谢层面上的信息才能很好地表征这种改变和损伤。用代谢组
