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1、北京大学第九临床医学院 消化科 蔺武,溃疡病及Hp研究的进展,发病机制和病因 发病机制和病因研究进展 诊断 幽门螺杆菌诊断的进展 治疗 药物治疗和抗幽门螺杆菌治疗的进展,定义: 主要指发生在胃和十二指肠的慢 性溃疡,即胃溃疡(gastric ulcer,GU)和 十二指肠溃疡(duodenal ulcer,DU),因 溃疡形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作 用有关而得名.,发 病 机 制,攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAIDs 应激、氧自由基,防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素、EGF 氧自由基清除系统 上皮细胞新生,攻击因子增强 + 防御因子减弱,攻击因子增
2、强,防御因子减弱,病因和发病机制,DU,GU,攻击因子,防御因子,溃疡病的发病机制 胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡,溃疡病,溃疡病的发病机制 胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡,攻 击 因 子,胃酸及胃蛋白酶 幽门螺杆菌 NSAIDs 氧自由基,应激 机械性损伤 烟、酒 ,攻 击 因 子,胃酸及胃蛋白酶 1910 Schwartz “ 无酸无溃疡 ” 溃疡发生于与 酸接触的部位 动物试验 向胃内滴 0.1N HCL (或加胃蛋 白酶）,100多年来的临床实践，抗酸及抑酸治疗疗效良好,溃疡,.,胃蛋白酶 胃蛋白酶原 胃蛋白酶 胃蛋白酶原I 由胃体和胃底的主细胞分泌 胃蛋白酶原II 由胃体腺、胃底腺、
3、贲门腺和十二指肠Brunner腺的黏液细胞分泌 胃蛋白酶 在pH23.5活性最高，pH5失活，pH7.2或温度65oC发生不可逆的变性 大部分蛋白都可被胃蛋白酶水解 胃蛋白酶的消化活性在溃疡发生中起主要作用。酸对消化活性起支持作用。 胃蛋白酶的活性依赖于pH。,HCL,攻 击 因 子,幽门螺杆菌(H. pylori, Hp): 十二指肠溃疡 病 人 Hp 阳性率几乎100 顽固性溃疡经消灭 Hp 后溃疡愈合 根除 Hp 后溃疡年复发率明显降低(80%-5%) 又有人提出 “ 无 Hp 无 溃疡 ” 反对意见 ： 抑制胃酸治疗, Hp 虽阳性, 溃疡照旧愈合,攻 击 因 子,非 甾体 抗炎药 （
4、NSAIDs),抑制COX,抑制COX,环氧化酶（COX）,PGI2 、 PGE2 (保护胃黏膜作用),（必需氨基酸）,花生四烯酸,消炎痛,胃黏膜 损伤 及 糜烂,阿斯匹林,出血,攻 击 因 子,氧自由基 由氧产生 包括： 氧阴离子（O2-) 过氧化氢（H2O2） 羟自由基（OH.) 正常代谢过程产生自由基， 与清除自由基系统保持平衡 自由基过剩则攻击脂肪酸、蛋白质、核酸等分子，导致组织细胞损伤,氧自由基的生理作用,防御作用 参与体内 花生四烯酸代谢 前列腺素合成 单加氧酶系统的解毒作用 NK细胞及药物还原活化系统 肿瘤细胞杀伤作用等 氧自由基过剩则成攻击因子,胃黏膜的防御因子,黏液碳酸氢盐屏
5、障 黏膜屏障 黏膜血流 细胞更新 前列腺素（PG） 生长因子（EGF、TGF、FGF) 胃肠激素（SS、bombesin、neurotensin) 抗氧化系统 .,防 御 因 子,黏液 ： 主要成份 黏蛋白 、 黏多糖 有 弹性 、 黏滞性 、 凝聚性 作用 ： 缓冲 机械刺激 、 中和胃酸 、 含HCO3- 、吸附胃酶 黏膜屏障 ：在酸浸泡下不被侵蚀 细胞膜有脂蛋白膜 、 细胞间紧密连接 防止H+ 反渗,防 御 因 子,黏膜血流 维持黏膜 正常状态 血流 减低 胃pH 细胞代 谢 营养 ATP,溃疡 活动 期 血流 愈合期 血流 血流不升 则 愈合延迟,防 御 因 子,细胞更新和整复 细胞更
6、新 ： 胃黏膜细胞70 -90 小时 更新一次 溃疡 愈合 过程 更新加快 整复：实验室证明，表面上皮细胞损伤后数分钟内缺损的黏膜重新上皮化,防 御 因 子,前列腺素(PGs) 动物试验证实PG有胃黏膜细胞保护作用 实验动物给予 PG，可以防止酒精、胆盐、高酸或强碱引起的胃黏膜严重损害 抑制 PG合成（抑制环氧化酶）增加胃黏膜对攻击因子的易感性,防 御 因 子,上皮生长因子 ( EGF ) ： 减轻阿斯匹林对胃黏膜的损伤 促进DNA合成 降低血管通透性 促进糖蛋白合成,防 御 因 子,抗氧化系统 酶系清除系统 超氧化物歧化酶（SOD) 过氧化氢酶（CAT) 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）
7、谷胱甘肽还原酶等 能清除氧自由基,胃黏膜细胞,黏液,pH 2,pH 7,HCO3-,胃酸 胃蛋白酶,PGs,EGF,血流,胃腔,浆膜,细胞整复和更新,抗氧化系统,；,溃疡病病因,H. pylori 相关性溃疡 NSAID溃疡 非H. pylori 非NSAID溃疡,H. pylori 相关性溃疡,幽门螺杆菌Hp、H.pylori,Hp寄生宿主,人 主要宿主 试验动物： 猫、猴 圈养动物： 羊是主要宿主 羊血清 Hp抗体阳性率 100%（32/32） 羊乳 Hp DNA(+)率 60%（38/63） 羊肉 Hp DNA(+)率 30%（6/20） 羊乳、羊胃液中可培养（+） 昆虫： 苍蝇胃肠道中
8、可发现活Hp,Hp传播途径,粪口途径 口口途径 与甲肝类似,广州市健康人群HP感染率,上海地区健康人群HP感染率,Hp的定植,Hp表面有一系列黏附素 宿主胃黏膜上皮细胞、细胞间质中有相应的特异性受体 黏附素与其受体结合，Hp定植于胃黏膜细胞,Hp 黏附因子： 可溶性N-乙酰神经氨酰乳糖结合纤维血凝素(NLBH) 胞外酶S样黏附素 中性粒细胞活化蛋白(NAP) 热休克蛋白60(Hsp60) alpAB基因 HopZ蛋白质 胃黏膜细胞的黏附因子受体 硫酸脑苷脂 血型抗原LewisB(Leb) 硫酸黏蛋白 信号传递途径与整合素,Hp抗酸机制 尿素酶 尿素 2NH3 CO2 (缓冲过多NH3产生的碱性
9、) H+ NH4 (胞浆内及细胞膜外),Hp毒素,VacA通过II型分泌系统排出，在受体介导下，以内吞方式进入宿主胃黏膜细胞内，导致细胞发生空泡变性 CagA 通过IV型分泌系统，直接注入宿主细胞内，在细胞内磷酸化，引起细胞内信号传导，肌动蛋白集聚，细胞骨架重排 引起转录因子NF-kB及丝裂原 激活蛋白激酶(MAPK)系统，诱导一系列基因表达，细胞因子增多（如IL-8 激活中性粒细胞，发生炎症反应),Hp与宿主胃黏膜上皮细胞相互作用示意图,VacA,II型分泌系统,受体介导内吞,空泡变性,胃黏膜上皮细胞,CagA,CagA-P,CagA-P-,Cell proliferation,IV型分泌系
10、统,胃黏膜上皮细胞,SHP-2 酪氨酸磷酸化酶 是 CagA的靶位,P 磷酸化,(J Gastroenterol 2004;39:97 ，修改 ),Hp与宿主胃黏膜细胞作用作用示意图,SHP-2,IL-8，,细胞形态改变,国外多认为cagA阳性菌株是溃疡病标志物 国内研究结果cagA阳性不能作为溃疡的标志物 因为cagA阳性 H. pylori在溃疡病与慢性胃炎患者中存在普遍易感性 （胃肠病学 2001 ；6(1):2022）,Hp诱导细胞增殖及凋亡,增殖可发生恶性病变 凋亡可发生萎缩性胃炎,Hp引起体液和细胞免疫反应,Hp引起黏膜局部及系统产生强大的抗体及细胞免疫反应。但不代表免疫保护 保护
11、作用与IgA水平增高有关 T辅助细胞对有效免疫反应中有重要作用 （Th1,Th2等）,Hp感染与溃疡病、慢性胃炎等密切相关,李瑜元，“幽门螺杆菌的流行病学”，幽门螺杆菌感染的基础与临床 3543 中国科技出版社 北京 1997,Hp感染后不同结局的可能解释,感染的菌株不同 宿主间的差异 环境辅因的差异 受感者年龄的差异,Hp研究的进展,1997 Tomb等完成第一个Hp基因组全程序测定 已测定的两株： 26695菌株 1987分离自英国慢性胃炎病人。 J99菌株 1994分离自美国 DU病人。,未知功能的ORFs 290 275,26695和J99菌株的主要特征比较,Hp损害胃黏膜的防御因子，
12、增强攻击因子 Hp在胃内的分布决定疾病的结局 宿主的胃酸分泌能力决定Hp的定植分布部位和炎症病变累及胃窦或全胃,Hp在溃疡病的发病中的作用,壁c,胃酸,ECL （肠嗜铬样细胞）,组胺,+,壁c,胃酸,ECL,组胺,G细胞,胃泌素,D细胞,生长抑素,+,_,+,胃溃疡的发病机制,胃溃疡是全胃炎 胃体黏膜的炎症使胃酸分泌减低，但其酸度仍可引起胃窦黏膜的损伤 特别是在胃体与胃窦的移行部，其pH最适于Hp生长，炎症更严重，尤其小弯侧，更容易发生溃疡,壁c,胃酸,ECL,组胺,G细胞,胃泌素,D细胞,生长抑素,_,+,pH最适Hp生长,培养Hp生长的最适条件为pH6.67.2 Hp尿素酶产生氨云降低胃内
13、pH,十二指肠溃疡的发病机制,有高酸分泌倾向的人胃体部的微环境不利于Hp生长，Hp主要定植于胃窦部 Hp感染后引起明显的胃窦炎，而胃体炎不明显 胃窦部的炎症破坏了酸反馈调节机制 胃泌素释放增加，刺激壁细胞分泌胃酸 胃体受胃泌素的营养作用引起ECL细胞和壁细胞增生，酸分泌更增加 十二指肠酸负荷增加引起球部胃化生及溃疡,壁c,胃酸,ECL,组胺,G细胞,胃泌素,D细胞,生长抑素,+,_,Hp,溃疡,+,_,H+,NSAID溃疡,NSAIDs的不良反应,胃肠不耐受率 50% 镜下溃疡发生率 15%20% 严重胃肠道并发症 （出血、穿孔、梗阻等） 正常人的4倍 无预兆的严重胃肠并发症 60%80%,N
14、SAID溃疡,非 甾体 抗炎药 （NSAIDs),抑制COX,抑制COX,环氧化酶（COX）,PGI2 、 PGE2,（必需氨基酸）,花生四烯酸,消炎痛,胃黏膜 损伤 及 糜烂,阿斯匹林,出血,NSAIDs引起胃黏膜损害的机制,90年代Needleman等发现环氧化酶（COX）有COX-1和 COX-2两种异构体。 COX-1为人体正常成分，调控 PG的合成 COX-2存在于炎症部位，在外界因子作用下（如 IL-1）促使炎性介质释放诱发炎症反应 NASIDs同时抑制COX-1和COX-2，引起胃黏膜损伤。 选择性的COX-2抑制剂（celecoxib 塞来昔布，rofecoxib罗非昔布）减少
15、胃黏膜损伤，抑制炎症疼痛。,NSAIDs致溃疡的机制,直接损伤胃黏膜 NSAIDs大多我弱酸性、脂溶性。 能直接透过胃黏膜屏障，损伤胃黏膜细胞 抑制COX，致PGs合成减少,.,阿斯匹林 抑制COX的时间 325mg 78天 81mg 约5天 H. Pylori感染 时间更长 （Am J physiol gastrointest liver physiol 2000 Nov; 279：G111320）,NSAID溃疡,胃溃疡多于十二指肠溃疡 溃疡较大、多发，多见于胃体大弯侧和胃窦部，可以见于食管，顽固性，易发生合并症 常为无痛性，多以严重出血、穿孔首发 （50%80%） 无痛与NSAIDs 的镇痛有关,NSAID溃疡的高危因素,有溃疡易感因素的人（高酸分泌、溃疡病史、H. pylori感染等） 年龄 Arains多
