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1、第五章,药物制剂分析技术,学习目标,1.掌握制剂含量概念；掌握片剂常规检查技术 2.熟悉常用辅料干扰的排除方法；熟悉注射剂装量和装量差异检查法 3.了解注射剂其他检查项目及含量计算方法 4.学会片剂含量测定技术 5.具有认真负责、严谨务实的工作态度，牢固树立药品质量第一的观念。,第一节：概述,为了防治和诊断疾病的需要； 为了保证药物用法和用量的准确； 为了增强药物的稳定性； 为了药物使用、贮存和运输的方便； 5. 为了延长药物的生物利用度； 6. 为了降低药物的毒性和副作用。,（一） 定义,利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。,（二） 制剂分析的
2、特点 （与原料药的区别）,1.性状的规定和描述不同 药品的性状是药品质量的重要表征之一。外观性状是对药品色泽和外表感官的规定。原料药性状项下主要描述药物的外观、色、臭、溶解度、稳定性以及物理常数等。 药物制剂对影响药物内在质量的外观性状也有规定。如中国药典2015年版制剂通则中规定：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装运输过程中发生磨损或破碎。 制剂如有包衣或者外壳，还应规定内容物的外观性状。,2.鉴别方法或有不同 （1）先分离，再鉴别：如乙酰唑胺片的鉴别，先将供试品研细后，用氢氧化钠溶液溶解并滤过，取滤液再按原料药鉴别方法鉴别。 （2）选用与原料药不同的方法加以鉴别：
3、如乙酰螺旋霉素的原料药采用薄层色谱法进行鉴别，而片剂增加了紫外分光光度法鉴别。,杂质检查的项目不同,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。 如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸” 阿司匹林片“水杨酸”,3.检验项目和要求不同,杂质限量的要求不同,阿司匹林 “水杨酸”0.1% 阿司匹林片 “水杨酸”0.3%,含量表示方法及合格范围不同,原料% 片剂标示量的% 阿司匹林 99.0 95.0105.0 VitB1 99.0(干燥品) 90.0110.0 VitC 99.0 93.0107.0 肌苷 98.0102.0(干) 93.0107.0
4、红霉素 920单位/g 90.0110.0,1、制剂含有附加剂，干扰样品测定 2、样品测定前往往需要一定的前处理 3、应当结合原料药和辅料进行制剂分析 4、需要更专属和更灵敏的测定方法 5、制剂往往需要进行特殊检查 6、应考虑复方制剂中各组分间的干扰 7、往往需要进行阴性对照,4.含量测定方法或有不同 （1）主药含量大，无其他成分，或其他成分对测定无干扰或干扰可以忽略不计，则一般采用与原料药相同的方法进行测定。如盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因注射液均用亚硝酸钠法进行含量测定。 （2）其他成分对主药的含量测定方法有干扰，则应先排除干扰，再采用与原料药相同方法进行测定。如乳酸钠注射液，即先将注射液的溶
5、剂水用恒温干燥法除去后，再用与原料药相同的非水溶液滴定法测定。 （3）考虑到附加成分的干扰和主药含量多少等问题，选用与原料药不同的方法进行测定。如盐酸吗啡原料药采用非水溶液滴定法测定含量。其片剂和注射剂采用紫外分光光度法测定含量，其缓释片的测定方法则选用高效液相色谱法。,5.含量限度的的含义不同 待测物质含量% = 100% 原料药的含量一般要达到99.5%以上，未规定上限，一般不超过101.0%。有时原料药也规定上限，如对乙酰氨基酚规定按干燥品记，含量应为98.0%-102.0%，其上限是指用质量标准规定的分析方法测定时可能达到的数值，代表限度或允许偏差，并非真实含量。,二、药物制剂的含量限
6、度 1.药物制剂含量限度的表示方法 标示量%= 100% 标示量是指单位药品中所含存物质的理论值（即药物制剂的规格值）,2.药物制剂含量计算举例 （1）异烟肼片：异烟肼片规格为50mg，表示每片中含异烟肼的理论值为50mg，即标示量为50mg。药典规定应为标示量的95.0%-105.0%。如果测定结果某批平均实际含量为49.5mg，含量占标示量的百分比为： 标示量%=49.5/50= 99.0% (2)盐酸普鲁卡因注射液：盐酸普鲁卡因注射液的规格为10ml：100mg。药典规定应为标示量的95.0%-105.0%。如果测定结果是9.90mg/ml,标示量%=99.0%,3.含量限度的范围 制剂
7、由原料和辅料组成，杂质在允许范围内，同时由于生产制备测定过程相对复杂，客观存在一定偏差和变化。 含量限度一般为标示量的95.0%-105.0% 如对乙酰氨基酚片的标示量应为95.0%-105.0% 维生素B1的标示量应为90.0%-110.0%,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。,第二节：片剂分析,性状 鉴别试验 剂型检查 含量测定,要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。,一、性状,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,二、鉴别试
8、验,制剂经适当的前处理后，用合适的方法进行鉴别。 前处理技术 分析检测技术,化学方法：各种以化学反应为基础的容量分析方法。 生物测定法：主要是以抗原-抗体为反应原理的免疫分析法。 酶联免疫吸附测定法(ELISA),物理方法 光谱技术 UV IR Flu NIR MS NMR 色谱技术 PC TLC GC HPLC HPCE 光谱和色谱联用技术 GC-MS HPLC-MS CE-MS LC-NMR,三、剂型常规检查,重量差异 含量均匀度 崩解时限 溶出度,药典附录,重量差异（weight variation）：是指按规定称量方法测定片剂每片的重量与平均片重之间的差异。,糖衣片、薄膜衣片应包衣前检
9、查,1、重量差异,【几点说明】,1、片重差异不能完全反映药物的含量均匀度 2、主要是在生产过程中引起的 3、不适用于对含量较小片剂的检查,（2）方法,取药品20片，精密称定总重量W总，计算平均重量W平，再分别称每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分比，进而判断该片剂的重量差异是否合格。,中国药典的相关规定： 超出重量差异的不得多余2片，并不得有一片超出重量差异的1倍。,例题： 某片剂重约为0.25 g，20片的总重为4.989 g，各片的片重分别为0.238、0.254、0.247、0.263、0.271、0.258、0.262、0.249、0.236、0.252、0.248、0.246
10、、0.251、0.261、0.239、0.248、0.256、0.269、0.241、0.246 计算该片剂的重量差异是否符合规定？,含量均匀度：是指小剂量的片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等每片（瓶）的含量偏离标示量的程度，从1985版开始收载。,凡是检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异,2、含量均匀度,【几点说明】,1、小剂量： Chp2010 标示量25mg，主药含量 25（片剂） EP7 标示量2mg，主药含量2 2、透皮贴剂应作该项检查 3、一些有效血药浓度范围窄的品种,含量均匀度的检查方法：,取供试品10片,测定每片以标示量为100的相对含量X,求平均值X平、标准差S和差值A,判断规则
11、：,A+1.80S15.0 合格,A+S 15.0 不合格,A+1.80S 15.0, A+S15.0 复试,复 试,另取取供试品20片,求算30片的平均值X平、标准差S和差值A,A+1.45S15.0 合格,A+1.45S 15.0 不合格,思考 1、片剂含量均匀度计算中，15.0以及系数（1.80、1.45）是如何规定的？ 2、取样10片和20片的取样量是如何规定的？ 3、片剂的含量均匀度如何检查？如何判断？,利用该药品再弱碱性环境中发生一级电离，在240 nm处有最大吸收，利用UV测定其含量,Example:,98.6 95.4 102.3 99.4 97.2 94.2 93.4 95.
12、1 94.7 101.3,A+1.80S=2.84+1.803.067=8.36,USP, Ph. Eup,取供试品10片,测定每片的真实含量X和X平,85X平 X 115%X平 合格,如有一片超出X平的75125 不合格,如有一片超出X平85115，但未超过X平的75125 复试,复 试,另取取供试品20片,测定每片的真实含量X和X平,如有一片超出X平的75125 不合格,如有一片超出X平的85115，但未超过平均含量的75125 合格,药典附录,用崩解仪测定,定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散并通过筛网（2 mm） 所需时间的限度,3、崩解时限,测定方法： 取片剂6片，分别放于吊蓝的玻
13、璃管中，开动崩解仪，每片均应在15 min内全部崩解。 糖衣片在水溶液中60 min内崩解。 肠溶衣片先在盐酸溶液（91000）中2 h不得有裂缝，再在磷酸盐缓冲液（pH 6.8)中1 h应全部崩解。,泡腾片，取1片放于装有200 ml 15 25水的 250 ml烧杯中，应有气泡放出，当气泡停止时，片剂崩解、融解或分散。应当按同法检查6片，均应在5 min内崩解。,片剂 崩解时限,普通片剂 肠溶衣片 糖衣片 泡腾片,15 min 60 min 60 min 5 min,溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，难溶性药物均应作此项检查。凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限
14、的检查。,转篮法样品置于溶出度仪的转篮中,桨 法样品放于容器中用搅拌桨搅拌,小杯法样品放入250ml烧杯中用搅拌桨搅拌,4、溶出度,转篮法,取六份样品置于溶出度仪的转篮中，将转篮降至1000 ml烧杯中，注入经脱气处理的溶剂900 ml，控制温度为370.5，按规定转速旋转到45 min时，在规定取样点取样，立即经0.8m（0.45m）的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,桨 法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入1000 ml烧杯中，启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经0.8m 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,小杯法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供
15、试品分别放入250 ml园底烧杯中，加入经脱气处理的溶剂启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经0.8m 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,结果判断,测定每片的溶出量X及X平,设定溶出限度值Q = 70%标示量,如果有1片 Q，但Q-10%，并且X平Q 合格,如果有1片 Q-10%，需复试,复试： 另取6片进行溶出度测定，如果12片中仅有12片 Q-10%，但是X平 Q， 合格,释放度检查了解和自学内容,1、释放度的概念 2、对不同制剂（缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂）如何进行释放度检查？,四、含量测定分析,1、掌握常见的附加成分对药物含量测定的干扰及其排除方法。 2、熟悉仪器分析方法测定药物含量的一般实验步骤、操作和结果计算。,糖类化合物,淀粉 糊精 蔗糖 乳糖,干扰氧化还原反应,1、避免使用强氧化剂滴定 2、应做阴性对照实验 3、更换其他的测定方法,1、哪些容量分析法属于氧化还原反应？,2、这几种糖类化合物为何能干扰氧化还原反应？,硬脂酸镁,Mg2+EDTA容易生成较为稳定的络合物而干扰。通常采用酒石酸与Mg2+络合形成稳定的化合物而排除,C36H70O42-+HClO4发生化学反应，消耗滴定溶剂的量，干扰非水滴定。 通常采用有机溶剂萃取的方法 采用加草酸的方法 采用其
