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1、第二章 药物代谢,张 蕊,QQ：429678119 Email:,当药物进入机体后： 药物对机体产生诸多药理作用 机体也对药物产生作用 药物代谢：是药物在人体内发生的化学变化，主要是由酶催化，形成了可被排出体外的药物代谢物，通过人体的正常系统排出体外。,药物代谢：,药物代谢的分类：,I相代谢：是药物在酶的催化下进行氧化、还原和水解等过程，主要是官能团化反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如-OH、-COOH、-NH2、 -SH等。 II相代谢：又称结合反应，是指I相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸等发生结合反应，产生极性强或水溶性的药理失
2、活结合物，随尿和胆汁排出体外。,第一节 I 相代谢 第二节 II 相代谢,主要内容,1、掌握I相代谢的概念及I相代谢反应的主要类型 2、熟悉芳环、烯烃、烷基、脂环、胺、醚及硫 醚的体内氧化 3、熟悉酯和酰胺的体内水解 4、了解药物的体内还原,第一节 I相代谢,教学要求：,一、氧化反应,大多数药物都能被肝微粒体非特异性酶系催化而发生氧化反应。 肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系。,（一）芳环的氧化,芳环的对位发生羟基化反应 酚,芳环的氧化过程：需经环氧化中间体,毒性,（一）芳环的氧化,（二）烯烃的氧化,烯烃 环氧化物中间体 反式二醇,（三）烷基的氧化,脂肪烃链：烃链的未端
3、碳上（氧化）或在倒数第二个碳原子上（-1氧化） 引入羟基 芳香烃链：苄位碳原子上引入羟基。,（三）烷基的氧化,甲苯磺丁脲,（四）脂环的氧化,饱和脂环容易羟基化,四氢萘,（五）胺的氧化,1N -脱烷基化和脱胺反应,-氢,N -脱烷基化 ：,-羟基胺,脱烷基胺,羰基化合物,脱氨基反应：伯胺基团易进行,1N -脱烷基化和脱胺反应,（五）胺的氧化,苯丙胺,氯胺酮,2N -氧化反应,叔胺和含氮芳杂环易发生N-氧化反应 无-H的伯胺和仲胺，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。,（五）胺的氧化,（六）醚及硫醚的氧化,芳醚：O -脱烃反应,（六）醚及硫醚的氧化,硫醚 ：S -脱烷基化、脱硫、S -氧化,
4、1、 S -脱烷基化,（六）醚及硫醚的氧化,2、硫醚：脱硫,（六）醚及硫醚的氧化,3、硫醚：S -氧化,二、还原反应,（一）羰基的还原：产物为醇,（二）硝基和偶氮化合物的还原：,产物为伯胺,二、还原反应,三、水解反应,酯和酰胺结构的药物： 体内代谢的主要途径为水解反应,体内酯酶水解有时具有一定选择性；有的具有高度特异性。 酯基的水解代谢的影响因素： 立体位阻 电子效应 水解反应的速率：酰胺酯，酰胺大多以未变化的原药形式排泄体外,三、水解反应,应用：将含有刺激作用的羧基，不稳定的酚羟基或醇基制成酯型前药,三、水解反应,A型题（单项选择题）：,1、下列哪些反应不是药物代谢第I相生物转化中通常的化学
5、反应 A、氧化 B、还原 C、卤化 D、水解 E、羟基化,2、关于药物代谢的叙述正确的是,A、在酶作用下将药物转化成极性分子，再通过正常系统排泄至体外的过程 B、药物通过吸收、分布，主要以原药的形式排泄 C、药物通过结构修饰增加亲脂性可利于吸收和代谢 D、增加药物的解离度使其生物，活性增强有利于代谢 E、药物代谢就是将具有活性的药物经结构修饰变成无活性的化合物,3、芳环的药物主要发生以下哪种代谢?,A、还原代谢 B、氧化代谢 C、脱羟基代谢 D、开环代谢 E、水解代谢,4、含芳环药物的氧化代谢产物主要是以下 哪一种?,A、环氧化合物 B、酚类化合物 C、二羟基化合物 D、羧酸累化合物 E、醛类
6、化合物,X型题(多项选择题),1、下列哪些叙述是正确的 A、通常药物经代谢后极性增加 B、通常药物经代谢后极性降低 C、大多数药物经代谢后活性降低 D、药物代谢包括官能团化反应和生物 结合两相 E、药物经代谢后均可使毒性降低,2、胺类药物的代谢途径包括,A、N-脱烷基化反应 B、氧化脱胺反应 C、N-氧化反应 D、N-酰化反应 E、加成反应,思考题,体内代谢中，哪些基团易发生氧化反应，产物分别是什么？哪些基团易发生还原反应，产物分别是什么？ 哪些基团易发生水解反应，产物分别是什么？,教学要求,1、掌握II相代谢的概念及其主要类型 2、熟悉葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、氨 基酸结合、谷胱甘肽结合反应
7、 3、了解甲基化反应、乙酰化反应,第二节 II相代谢,II相代谢反应：,II相代谢反应（cojugation reaction）： 也称作结合反应，是常见的内源性亲水反应物与原药物或I相反应的代谢物中的极性基团发生结合反应，使药物去活化以及产生水溶性的代谢物的过程。,常见的内源性反应物,葡萄糖醛酸 氨基酸 谷胱甘肽 硫酸盐,药物或其代谢物中的极性基团,羟基 氨基 羧基 杂环氮原子 巯基,一、葡萄糖醛酸结合,葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸结合的过程,葡萄糖醛酸,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA,药物,结合物,UDPGA,UDP-葡萄糖醛酸转移酶,葡萄糖苷酸的种类,O-葡萄糖苷酸：最常见，含酚羟基、醇羟基
8、、羧酸羟基的药物或代谢物 N-葡萄糖苷酸：含酰胺、氨磺酰、其它胺结构的药物,葡萄糖醛酸结合反应对临床用药的影响,新生儿药物蓄积中毒：体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全 葡萄糖酸苷结合物的肝肠循环,氯霉素,二、硫酸结合,硫酸结合比葡萄糖醛酸结合少 主要为：含酚羟基的化合物与之结合,婴儿以硫酸结合途径为主,婴儿在缺乏葡萄糖醛酸化机制时，多以形成硫酸结合物为代谢途径。,三、氨基酸结合,羧酸类药物和代谢物的主要结合反应,N-酰基转移酶,活化和酰化反应均在肝和肾细胞的线粒体内进行。,三、氨基酸结合,主要是取代的苯甲酸参加反应,四、谷胱甘肽（GSH）结合,GHS结合反应为卤代烃和酰卤的解毒反应,谷胱甘肽的
9、保护作用:,五、甲基化反应,甲基化：通过甲基转移酶（methyltransferase） 将鎓型辅助因子S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）中的甲基转移到底物上。 药物分子中的含氧、氮、硫的基团都能进行甲基化反应。 导致生物胺和组胺的失活及大分子化合物的活性调节。,六、乙酰化反应,含伯胺基药物的主要代谢途径 如含芳胺、脂肪胺、氨基酸、肼或酰肼及磺酰胺结构的化合物。,活性受遗传因素影响较大,II相代谢中的结合物限量问题,首过效应：,首过效应：口服某些药物经吸收运送到肝后，立即在肝中进行代谢，使一部分药物失去活性。 首过效应有时严重影响口服药物的生物利用度，以致某些药物必须选用注射给药才有治疗效果。,THANK YOU!,
