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1、无菌药品洁净室管理,2018年5月,目录,01,洁净室的定义,02,洁净室的重要性,03,洁净室的适用领域,04,无菌药品洁净室的要求,05,无菌药品洁净室的监测,06,无菌药品洁净室的控制,洁净室定义,1,Part,洁净室定义,洁净室(Clean Room)，亦称无尘车间、无尘室或清净室。洁净室的主要功能为室内污染控制 在FED-STD-2里面，洁净室被定义为具备空气过滤、分配、优化、构造材料和装置的房间，其中特定的规则的操作程序以控制空气悬浮微粒浓度，从而达到适当的微粒洁净度级别。 洁净程度和控制污染的持续稳定性，是检验洁净室质量的核心标准 根据区域环境、净化程度等因素，分为若干等级，常用
2、的有国际标准和国内区域行业标准,洁净室的分级和标准,ISO14644,洁净室的分级和建立,ISO14698,洁净室重要性,2,Part,洁净室的重要性,洁净室系利用HEPA、ULPA过滤空气，其尘埃的收集率达99.9799.99995%之多，因此经过此过滤器过滤的空气可说十分干净。 洁净室的洁净度往往受到气流的影响，换言之，即人、机器隔间、建筑结构等所产生的尘埃之移动、扩散受到气流的支配。 洁净室内除了人以外，尚有机器等之发尘源，这些发生的尘埃一旦扩散，即无法保持洁净空间，因此必须利用气流将发生的尘埃迅速排出室外。,洁净室的适用领域,3,Part,洁净室的适用领域,工业 以无生命微粒的控制为对
3、象。 主要控制空气尘埃微粒对工作对象的污染，内部一般保持正压状态。 适用于精密机械工业、电子工业(半导体、集成电路、互联网芯片等)、宇航工业、高纯度化学工业、原子能工业、光磁产品工业(光盘、胶片、磁带生产)LCD(液晶玻璃)、电脑硬盘、电脑磁头生产等多行业。 目前级别最高的当属航天航空的航空仓，基本是属于1级，属于特殊领域，面积相对较小。,洁净室的适用领域,无菌产品洁净室的要求,4,Part,无菌药品,1、无菌药品定义 按照2010版GMP附录1第一条：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检 查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 没有任何活体微生物的药品。（理论定义） 2、无菌药品的
4、法定质量标准按照2010版中国药典无菌药品的质量标准（今年执行2015版） 检验项目：无菌检验 结果判定：接种的培养基培养14天后没有菌生长 检验方法：现行药典的检验方法 取样方法：现行药典规定的取样方法,无菌药品,3、无菌产品 Vs 无菌检验合格 整批产品无菌 = 无菌检验合格的产品 无菌检验合格的产品 整批产品无菌 4、无菌检验的局限性： 无菌检验无法对整批产品进行100%检验 用于无菌检验的培养基存在局限性 无菌检验环境只是一个相对无菌的环境,最终灭菌产品环境要求,注： （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的
5、高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况,非最终灭菌产品环境要求,注： （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,空气悬浮粒子的标准规定,灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。,洁净区微生物监测的动态标准,注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉
6、降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,无菌产品洁净室的监测,5,Part,洁净室等级定义的3个原则,原则1 洁净室等级定义的模式: Class X (at Y m) X ：洁净室的等级 ：尘埃粒子的粒径如0.2 m,0.5 m等 例如：Class A (0.2 m,0.5 m) Class A (0.1 m, 0.2 m,0.5 m),洁净室等级定义的3个原则,原则2 规定洁净室的状态： Class X (at Y m) at rest 洁净室在at rest状态下验收,洁净室等级定义的3个原则,原则 订立尘埃粒子浓度的上限： 例如：Class C (
7、0.5 m352000) , at rest Class C (5m2900) , at rest,环境监测,A级环境 ? 无菌环境 证明环境中完全没有活的微生物，有可能吗？ 不能。 洁净环境中一定会有污染，通过环境监测的概率有多大呢？ 环境监测是根据的概率原则判断的。 一个洁净室称之为无菌是根据概率论来定义的，说明该环境中，即使一个监测点被污染的可能性是微乎其微的，可以被接受的。 不能用环境监测合格来证明整批产品的无菌性。,环境监测,那么，环境监测合格有能够证明什么呢？ 环境监测本身并不是设计用于保证产品无菌或产品已灭菌。 产品的无菌保证是通过灭菌工艺或无菌工艺的验证而得到的（保证无菌环境、
8、提高培养基模拟无菌灌装、除菌过滤、过热灭菌等）。 良好的环境监测可以为无菌药品的可以无菌保证提供支持。,无菌药品洁净环境监测项目,悬浮粒子 现状：采用GB/T16292-2010 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GMP 2010年版：测试方法可参照ISO14644-1 微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物） 静态测试 适应范围：洁净室投入生产前。 动态监测 适应范围：非无菌制剂生产监测。 连续监测 适应范围：无菌制剂生产监测。,无菌产品洁净室的环境控制,6,Part,洁净程度和控制污染的持续稳定性，是检验洁净室质量的核心标准,无菌产品洁净室的环境控制,污染,污染源类型： 尘埃粒子污染、微
9、生物污染、残留物污染 污染来源： 空气、 水、 表面 、人员、 原材料、 内包材、 设备容器、 生产环境、 操作、生产过程 污染传播途径： 大多微生物都是附在尘埃粒子上的，因此监测尘埃粒子很重要 符合GMP要求的无菌洁净室，需要考虑以下一些方面,环境污染,来源于空气的污染： 空气是污染的危险携带者，天然的空气都是被污染的，PM2.5 空气是非营养环境，微生物一般不会在空气中生长繁殖 空气中常见的是芽孢菌、球菌和真菌孢子，因为可以抵抗干燥 采用过滤、稀释、压差和空气流等方式进行控制,水质污染,水也是微生物污染的一个重要来源 理论上，微生物在纯水中不能生长，但不管如何处理，总会有一定量可溶性的有机
10、物和盐类，被微生物利用，成为生长源泉 水容易检出的是大肠杆菌和沙门菌 所以，对制药用水需要加以控制 水质中其他毒性物质的控制，原水的控制,物料和人的污染,来源于原材料的污染： 原药材：检出芽孢 乙醇：也曾检出过 赋形剂：也有微生物来源检出 阿拉伯胶明胶：杆菌脱包传递运输过程控制 来源于人员的污染： 80%以上的污染都来源于人 人的污染是个永不休止的过程,环境污染控制,光滑洁净的表面：不产尘、无脱落、不掉屑、圆弧转角 易清洁气锁室：对于污染物出入控制， B级以上采用带高效过滤器进行换气 HVAC（采暖、通风和空调）：是否符合相应要求,人员污染的控制,人员防护：2010版首次提出关键岗位佩戴防护镜
11、的要求 无菌服、无菌口罩、无菌手套、洁净靴等都有相应的要求 主动汇报身体不适 入厂培训 微生物知识培训 裸手不能接触物料等等,人的发菌量,1)皮肤:人类通常每四天完成一次皮肤的完全脱换，人类每分钟脱落约1000片皮肤(平均大小为30*60*3微米) 2)头发:人类的头发(直径约为50100微米)一直在脱落。 3)口水:包括钠、酶、盐、钾、氯化物及食品微粒。 4)日常衣物:微粒、纤维、硅土、纤维素、各种化学品和细菌。 5)人类静止和坐立每分钟将产生10000个大于0.3微米的微粒。 6)人类在头部和躯干做动作时每分钟将产生1000000个大于0.3微米的微粒。 7)人类以0.9m/s的速度行走时
12、每分钟将产生5000000个大于0.3微米的微粒。,人的污染,静止时的发菌量一般为10-300个/min.人 躯体一般活动时的发菌量为 150-1000个/min.人 快步行走时的发菌量为 900-2500个/min.人 咳嗽一次一般为 70700个/ min.人 喷嚏一次一般为 400062000个/ min.人 穿平常衣服时发菌量 330062000个/ min.人 无口罩发菌量:有口罩发菌量 1:71:14 发菌量:发尘量 1:5001:1000 据国内事例: 手术中人员发菌量 878个/ min.人,穿洁净服后,过程污染的控制,进入无菌室的物料和工器具的控制 对于无菌物料的传输：一直处
13、于A级区或者密闭状态转运 进行清洗和消毒，并经过验证 清洗灭菌和消毒：消毒剂与清洗剂的选择和验证,微生物污染控制,微生物都有哪些杀灭方式？ 一、湿热杀菌： 煮沸：一般水温100煮沸5min即可杀死 巴氏消毒：7080，1530min，杀灭病原菌，牛奶和酒业常用 间歇蒸汽灭菌：100蒸汽流动，30min，杀灭细菌繁殖体，芽孢杀不掉 高压蒸汽灭菌：制药最为常用的，穿透能力强 主要机理：破坏细胞膜，导致蛋白质凝固，细胞死亡 二、干热杀菌 焚烧、灼烧、红外线 主要机理：细胞脱水干燥、大分子变性 干燥状态下：80100，1hr即可杀灭，芽孢160170，2hr即可杀灭,微生物污染控制,三、辐射杀菌法： 日光和紫外线：紫外线穿透弱，不能透过玻璃等 电离辐射：各种射线，但要控制剂量，Co60 主要机理：干扰DNA的复制和转录，导致变异或者死亡 四、过滤除菌（0.22m膜） 主要机理：物理阻留 但无法去除病毒和支原体 五、化学消毒法 甲醛、乙醇、环氧乙烷、过氧化物等。,微生物污染控制,列举几个可以杀灭芽孢的杀菌剂： 过氧乙酸、过氧化氢30%溶液=VHP（国外比较常用） 甲醛（有刺激） 二氧化氯（有刺激）,THANKS,
