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1、1,有机立体化学,Organic Stereochemistry,罗时玮,,2,第一章 绪 论,一. 立体结构在有机化学研究中的重要性,1.生物活性分子的立体异构与药性,1.1 天然产物结构及其生理活性,1.2 合成药物结构与活性,3,天然产物结构与活性,Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964),竹外桃花三两枝， 春江水暖鸭先知。 蒌蒿满地芦芽短， 正是河豚欲上时。 苏东坡,河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛、止喘、镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、葡萄球菌、链球菌、霍乱弧菌均有抑制作用，可以防治流感。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克。,
2、蝾螈,4,天然产物结构与活性,Tetrahedron, 42, 89 (1986),十几种立体异构体中活性最高者,植物黄花蒿 中的抗疟有效成分 青蒿素,青蒿素,5,青蒿素,蒿甲醚,天然产物结构与活性,6,天然产物结构与活性,JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993).,Epibatidine,呃瓜多尔三色蛙,毒液成份 镇痛作用是吗啡 的200-500倍,7,天然产物结构与活性,紫杉（红豆杉 ）,8,天然产物结构与活性,辛伐他汀,Synthesis, 1014(1995),真菌提取物, 降血脂，降胆固醇，预防
3、和治疗冠心病、动脉粥样硬化 28亿$/年售最畅销2/25,Simvastatin,真菌,9,天然产物结构与活性,具有抗癌、散结、破血化瘀等功效，用于多种肿瘤胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治疗、康复。,10,天然产物结构与活性,Epothilones A-F,埃坡霉素,能强烈抑制乳腺癌、直肠癌等细胞株 ,其抗癌机制紫杉醇 (taxol)相类似,把该产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干扰癌细胞分裂繁衍 ,具有广谱抗癌效果 ,并有良好的水溶性 ,对那些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性 。,黏细菌、黏球菌纤维堆囊菌,(HOCH2 ),11,天然产物结构与活性,含71个手性中心,海葵毒素,Pa
4、lytoxin,具有抗癌、溶血等多种生物活性,12,天然产物结构与活性,actinomycete,放射菌,红霉素,Erythromycin,13,美登素,Maytansine,天然产物结构与活性,美登素对各种肿瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和体外鼻咽癌等均有显著疗效。,密花美登木,14,FK506(免疫活性化物）,天然产物结构与活性,Tacrolimus (also FK-506 or Fujimycin ）,具有十分强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素A的10-100倍。 1989年首次将其应用于临床肝脏移植后，FK506已广泛的应用于肝脏、
5、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。,由筑波链霉菌，通过酦酵、纯化分离出的有效成分！,15,（1）对映体药效差别大,合成药物,JACS, 100, 5833(1988),Ar 药效,S/R=36,S/R=29,Naproxen,Ibuprofen,16,合成药物,（2）对映体药效相反,Ann. Rev. Pharmacol. Toxical, 21, 83(1981),巴比妥酸盐,S () 催眠镇痛,R (+) 兴奋剂，引起惊厥和痉挛,17,(3) 对映体之一有严重毒副作用,合成药物,镇静剂（孕妇用）,R和S都有效,S-有严重胎毒性致畸性,（2万多婴儿畸形）,Thalidomide(反应停
6、）,Drug Res, 29, 1640 (1979),18,（4）对映体之间药理作用不同,合成药物,S-治疗心脏病,R-男性避孕药,Propanolol (S-心得安）,Chem. in britain, 847 (1988),19,（5）两种对映体协同作用,合成药物,混合使用，可避免血中尿酸过高引起心血管病、肾脏病、风湿疼痛等疾病。,Indacrynic Acid,(+) 利尿,() 促进尿酸排泄,20,二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别,Paclobutrazol,(2R,3R)-杀菌剂,(2S,3S)-植物生长调节剂,21,二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别,Sucat
7、ol (甲虫聚集信息素）,JCS, Perkin Trans.1. 69 ( 1982 ),100%S-无活性,65%S+35%R,活性最大,22,二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别,Sciense, 172, 1043 ( 1971 ),23,1、 旋光高聚物,三、材料科学与立体化学,开环聚合,polymer,除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能,24,2. 液晶（liquid crystal，LC）,三、材料科学与立体化学,光信号的记录、储存、显示,巨大用途,R-异构体液晶 25400$/Kg,25,3. 非线性光学材料 (nonlinear optical material,
8、 NLO),三、材料科学与立体化学,激光器、倍频器件、激光唱盘、彩色打印、大型计算机光开关、红外成像、纤维光学 范围广阔的高技术领域都有重要应用。,福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐（BBO）晶体 1000$/cm3,介质极化率P与场强的关系可写成 :,P1E2E23E3,非线性效应是 E 项及更高幂次项起作用的结果。,26,倍频器件要求高的SHG(Second Harmonic Generation),高极性分子（低的分子内电荷转移能）,大的共扼体系，一端有强吸电子基，另一端有强给电子基 ! D-A 模型,例如,非线性光学材料,27,分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列）,二阶电
9、磁化率 0,统计平均：仅29%有机晶体非中心对称,100%非中心对称（高SHG),非线性光学材料,28,例如,非线性光学材料,G,29,四、生命科学与立体化学,为什么取 L 氨基酸, 而不是D ?！,构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！,30,酶 激素 维生素,生命科学与立体化学,31,1984: 美国FDA审批手性新药要求：,对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，然后决定是以单一对映体上市或dl-体。,1994: 33种批准上市的新药中，21种是手性药,生命科学与立体化学,32,生命科学与立体化学,87-96: 国家自然科学基金重大项目5项手性药物 的化学与生物学研究 （ 50
10、0万元 ） 其余项目共720万元,33,二、立体化学基础知识,1、立体异构体分类中的一些定义,Achiral 分子与它的映象可以重合,Chiral 分子与它的映象不能重合,Composition 一种由物质的分子式规定的性质,例如 ：C6H12O6,Constitution (构造) 指分子内所有原子的排列顺序，但不包括原子或基团在空间的取向,Structure（结构)分子内所有原子的完整排列方式。不但包括连接方式，而且还包括他们在空间的取向.,34,isomers,立体异构体分类,35,conformers,构象异构体,两个不同的空间相对位置关系，其差别仅在于绕一个或几个单键旋转，瞬间处于不
11、同能量极低点的形象（被一个KT能垒分开。分子常温下的热运动的动能即可克服）,构型异构体,只有通过化学键的断裂才能互变的异构体,configuration isomers,立体异构体分类,36,2、含手型轴分子的绝对构型,R（P）,S（M）,37,思考题：判断下列化合物的绝对构型,含手型轴分子的绝对构型,A: X = H,B: X = Br,38,3、前手性（氢,基团,面）的构型判定,前手性氢（对映异构关系）构型判定,对映异构关系,39,前手性基团构型判定,对映异构关系,40,前手性基团构型判定, 非对映异构关系的前手性基团对手性或非手性试剂的 作用都不同； 对映异构关系的前手性基团仅对手性试剂的作用不同!,非对映异构关系,41,前手性面构型判定,pro-R,pro-S,si -face,42,前手性面,S-构型,从si面进攻,43,并非任何基团从si面进攻羰基，加成产物都是S-构型,前手性面,R-构型,44,对烯烃：,要同时判定C1处 和 C2处的前手性面,思考题,前手性面,
