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1、抗精神病药物作用机制与副作用,抗精神病药的治疗作用,抗精神病作用对急、慢性精神分裂症的治疗作用 抗幻觉妄想作用(针对阳性症状) 激活作用(针对阴性症状) 镇静作用非特异性抗精神运动性兴奋作用 预防复发的作用,多巴胺假说的修正,1983年Bannon和Roth提出精神分裂症前额叶DA功能活动低下和皮质下DA功能活动亢进并存假说。 原发性前额叶DA功能降低 引起阴性症状，抗精神病药治疗效果差，慢性迁延化。 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进 引起阳性症状，抗精神病药治疗效果好。,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状） 结
2、节漏斗通路催乳素分泌,抗精神病药物：作用机制,多巴胺受体阻断：D2受体,（作用复杂， D2受体、5-HT受体，阴性症状有关）,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D1受体阻滞对抗EPS、抑制TD D2受体阻滞抗阳性症状、止吐， 引起EPS、泌乳 D3受体阻滞抗阳性症状 D4受体阻滞抗阳性症状,典型抗精神病药作用机制（1）,阻滞多巴胺受体(D2) 抗精神病作用(中脑边缘投射) 典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关 主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状作用(中脑皮质投射) 锥体外系副作用(黑质纹状体投射) 催乳素升高作用(结节漏斗投射),典型抗精神病药作用机制（2）,阻滞乙酰胆碱受体(M1
3、) 口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用 阻滞组胺受体(H1) 体重增加、嗜睡等副作用 阻滞去甲肾上腺素受体(1) 头晕、体位性低血压等副作用,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD （麦角酰二乙胺）等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2
4、A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使五氯酚诱发的DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使DA释放轻度增加 阻断纹状体5-HT2A减少EPS 阻断前额叶5-HT2A改善阴性症状 5-HT2A/D2平衡拮抗作用是非典型抗精神病药的标志,抗精神病药剂量与受体结合率的关系,D2受体的阻滞 达到70%起治疗作用 达到80-90%则出现EPS 氟哌啶醇单次剂量 5 mg时， D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞 对抗EPS M1、 D1、5-HT2A
5、阻断作用,抗精神病药分类的新概念,第一代 (传统)抗精神病药（多巴胺受体阻滞剂） 低效价/高剂量: 氯丙嗪 高效价/低剂量: 氟哌啶醇 第二代 (非传统)抗精神病药 5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮，齐哌西酮 多受体作用药 (MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平, 佐替平 选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 （Amisulpride） 多巴胺受体部分激动剂：阿立哌唑（Aripiprazole）,抗精神病药的受体阻断作用,传统抗精神病药（尤其吩噻嗪类）主要有4种受体阻断作用，包括D2、1、M1和H1受体，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高 新一代抗精神病药
6、在D2受体阻断基础上，还通过阻断5-HT2A受体，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用，治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高，治疗依从性提高,抗精神病药的受体作用特点小结,典型抗精神病药 主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂） 非典型抗精神病药 氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂） 利培酮主要阻滞D2 和 5-HT2A(SDA),非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用 与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效 能改善认知功能 较低剂量下不产生
7、EPS，长期使用少有TD 催乳素水平升高不明显或一过性,典型和非典型抗精神病药之比较,典型药 非典型药 镇静作用 较强 较弱(氯氮平除外) 受体作用谱 窄，以D2为主 广，5HT2D2 催乳素 常见 较少(利培酮除外) 疗效 佳 相当或更优 靶症状 窄 广 阳性症状 好 好 阴性症状 差 较好 认知症状 差 较好 EPS 明显 轻 TD 多见 少或无,抗精神病药的应用趋势,非典型抗精神病药副作用少疗效更好，有成为一线或主导药物的趋势,一 、副作用相关递质,抗精神病药主要拮抗6种神经递质，抗多巴胺D2受体，抗5-HT2A受体，抗1肾上腺素受体，抗2肾上腺素受体，抗乙酰胆碱受体，抗组胺H1受体。,
8、(一)阻断多巴胺D2受体 1 .抗躁狂和致抑郁：阻断多巴胺D2受体，腺苷酸环化酶系统脱抑制性兴奋，降低了Ca离子浓度，改善躁狂。因静坐不能而引起抑郁。,2.锥体外系反应：阻断黑质纹状体通路D2受体，肌张力增加，出现锥体外系反应。长期用药，阻断的D2受体适应性超敏，引起迟发性运动障碍。,3. 高催乳素血症：阻断下丘脑漏斗通路D2受体，出现高催乳素血症。高催乳素血症抑制孕激素，产生焦虑和易激惹；抑制雌激素，产生抑郁。,A:男性表现为乳房女性化、女性乳房增大、泌乳； B:男性性欲减退、阳痿和快感缺失，女性性欲减退、痛经、月经延迟、闭经、多毛； C:通过抑制雌孕激素水平降低骨密度，导致骨质疏松症； D
9、:引起钠水潴留，导致踝部水肿。,高催乳素血症引起躯体方面变化:,(二) 抗5-HT2A受体 1.改善阴性、认知和抑郁症状，其机制是通过阻断中脑-皮质通路上的5-HT2A受体。 2.减轻锥体外系反应，通过阻断黑质纹状体通路 3.改善高催乳血症，通过阻断阻断下丘脑漏斗通路 4.升高血糖,(三)阻断抗1肾上腺素受体 1. 精神和内分泌：一是镇静效应，二是改善注意，三是色素沉着。 2. 血管平滑肌：一是鼻塞和腮腺肿大，二是直立性低血压，三是阴茎勃起，四是踝部水肿 3. 非血管平滑肌：一是降低心肌收缩力，二是尿失禁，三是延迟射精及逆向射精。,(四)阻断抗2肾上腺素受体 引起焦虑、失眠、心动过速和高血压,
10、(五)抗胆碱能效应 1.精神系统： (1)损害认知和谵妄 (2)镇静作用 2.神经和内分泌： (1)缓解锥体外系反应 (2)加重TD (3)升高血糖：迷走神经兴奋，胰岛素分泌增加,3.五官系统： (1)视物模糊 (2)闭角性青光眼 (3)鼻塞,4.循环呼吸系统： 1)窦性心动过速 2)气喘：支气管舒张但 浆腺分泌减少 5.消化系统： 1)口干 2)便秘、麻痹性肠梗阻,6.泌尿生殖系统： 1)尿潴留、溢出性尿失禁、老年性尿失禁、儿童遗尿症 2)阳痿：Ach-抑制阴茎NE1-小梁平滑肌舒张-阴茎充血和勃起,(六)抗组胺H1受体 1.多吃多饮：阻断H1受体，抑制肠道的饱胀信号，多吃。口干引起多饮 2
11、.多睡：损害认知及迟滞 3.体重增加：关键机制,二、常见副作用： 1精神方面副作用 （1）过度镇静：治疗剂量约半数以上病人出现乏力、思睡。轻者不必处理，重者应予减药。应告诫病人勿驾车及操纵机器，以免发生意外。多见于治疗开始时，以后可产生耐受和适应而渐趋减轻或消失。过度镇静与药物种类有关以氯丙嗪、氯氮平多见也与剂量、个体反应有关。,（2）精神运动性兴奋：与过度镇静相反，少数病人治疗过程中出现明显兴奋躁动，尤其在刚开始治疗时表现为焦虑不安、激动、敌意、冲动和攻击行为，可能是原来精神症状的加剧或对药物过分敏感或不适应。,(3)意识障碍或中枢抗胆碱能综合征：症状和中毒性精神病相似，如定向力障碍、谵妄、
12、近记忆障碍、言语散漫、错觉、幻觉、刻板动作或冲动行为。 用药早期、午晚间症状明显。剂量大或在剧增、骤停或更换新药时出现。联合用药特别是与三环类抗抑郁药和抗胆碱能药联用时。多见于老年人、脑器质性疾病患者。可能与药物的中枢性抗胆碱能作用有关，应减药或停药，并对症处理。毒扁豆碱可逆转。,(4)药源性抑郁状态：临床表现为焦虑、烦躁、心境恶劣、快感缺失、消极悲观。如既往无抑郁发作或无明显诱因，应考虑药物的可能应及时减药、停药或用抗抑郁药，加强护理并进行心理疏导。,2.神经系统副作用 （1）惊厥：抗精神病药、抗抑郁药都有诱发癫痫的可能，氯丙嗪、氯氮平较多见。与剂量和加药过快及个体差异有关。应减药、换药或加
13、服抗癫痫药。,(2)锥体外系反应(EPS)： 1）药源性帕金森综合征 2）静坐不能 3）急性肌张力障碍 4) 迟发性运动障碍(TD) 5）恶性综合征（Neuroleptic mehgnant syndrome,NMS）,1）药源性帕金森综合征： 运动不能； 肌肉强劲； 震颤； 植物神经功能紊乱。临床表现：动作笨拙、迟缓、少动、肌肉僵硬、面具脸、曳行步态、静止性震颤、流涎、多汗、皮脂溢出。,2）静坐不能：烦躁不安、不能静坐、来回走动、焦虑、易激惹等。药源性静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,1、患者的诉说及对医务人员的态度 静坐不能患者常主动诉说坐立不安、情绪苦闷、烦
14、躁，自己无法控制，主动接近医务人员，并迫切希望能把他们从痛苦中解脱出来，要求进行治疗。 而分裂症病情恶化时则不然，不但缺乏主动诉说、没有痛苦的感觉、不主动求医，甚至对医务人员抱对立态度，拒绝治疗。,2、苦恼的自觉内容 一般可向病人提问： A、你主要是心情不好呢还是躯体感到不舒服呢？静坐不能者多答主要是躯体上的不舒服 B、你所苦恼的是精神方面的呢还是躯体方面？静坐不能者多答躯体方面的痛苦胜过情绪恶劣 C、是头部以上部位不舒服呢还是头部以下部位不舒服？静坐不能者多答是头部以下不舒服,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,3、静坐不能患者认为不适症状的来源 静坐不能患者认为上述不适症状不是外界造成的，而是
15、属于自身躯体或药物方面的问题，而分裂症病态恶化时往往属于心情的恶劣，有时对上述问题感到不解，有的还会认为这些异常现象是他人作弄或迫害他的结果,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,4、行为特征及与周围人的相处关系 静坐不能患者不愿独居，单独相处时感到症状加剧、更苦恼，故乐于与人交谈，这样能使症状减轻，而分裂症病情恶化时往往更孤独，回避与他人的接触和交谈,静坐不能治疗,1、苯二氮卓类：安定 2、抗胆碱能药：安坦 * 3、心得安治疗,3）急性肌张力障碍：为个别肌群突发的持续痉挛，以面、颈、唇及舌肌多见。表现为各种奇怪动作或姿势。如咀嚼肌受累，可出现下颌不能闭合。面、颈和舌肌受累，出现口眼歪斜、眼球向上凝
16、视（动眼危相）、斜颈、伸舌卷舌、张口、扮相。喉肌受累，可出现言语和吞咽困难。四肢、躯干肌受累，出现角弓反张、扭转痉李、步态不稳。常在治疗一周内或第一次用药后发生，以儿童和青少年较多见多求助于急诊。,可用东莨菪碱0.3mg肌肉注射、盐酸苯海索（安坦）24mg，口服每日1-3次。由于这类药有中枢和外周抗胆碱能作用，因此本身也有头晕、扩瞳、视物模糊、口干、便秘、尿潴留、心动过速等副作用。又可诱导肝药酶可能降低抗精神病药血浓度，不宜久用及预防性应用，剂量也不宜过大只在症状出现后用,l-3个月后试行减药或停药。重症肌无力及青光眼患者禁用，老年人慎用。,4)迟发性运动障碍(TD)：为慢性治疗中出现的异常不自主运动综合征。特征为颊-舌一咀嚼综合征，表现为吸吮、舐舌、鼓腮、躯干或四肢午蹈或指划样运动。有些病人在应激或激动
