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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展,曲靖市第一人民医院西城医院 陈昆锐 电话：0874-3962692,HBV感染的流行情况及其严重性,全世界HBV 感染者: 3.5亿 中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 - 其中10%-30%发展为肝硬化 - 1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌 - 我国80%-90%肝硬化和肝细胞性肝癌与HBV相关 每年死于乙肝相关肝病及肝癌约5080万人,乙肝是危及亚洲人民生命的头号致命杀手之一,全世界有3.5亿慢性乙肝病毒携带者，其中75在亚洲 Gust ID. Epidemiology of hepatitis B infection in th
2、e Western Pacific and South East Asia. Gut 1996; 38 (suppl 2)S18-S23.,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,3-5 % 成年期感染,95 % 婴儿期感染,肝硬化,肝衰竭,肝细胞癌,肝移植,慢性乙型肝炎,5年內12-20 %,5年內 6-15 %,5年內 20-23 %,病情进展示意图,急性感染,慢性携带者,缓解,30-50 年,慢性肝炎,稳定,疾病进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,失代偿性肝硬化,目前我国慢性乙肝抗病毒治疗的现状,据调查，我国仅19%慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗；45%医务人员不知道慢性乙
3、型肝炎规范化抗病毒治疗；73%医师仅用中成药和保肝降酶药治疗慢性乙型肝炎患者；38%慢性乙型肝炎患者轻信虚假广告，看病跟着广告走。因此，多数慢性乙型肝炎患者未能得到及时、规范的抗病毒治疗，从而延误了病情，甚至发展成为肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。,乙型肝炎防治的里程碑,HBsAg,1965,血源 乙肝疫苗,重组 乙肝疫苗,干扰素,1990,恩替卡韦,2005,1980,阿德福韦,PEG干扰素,拉米夫定,2000,1985,1995,2010,一、病原学,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 ，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。DNA 含个部分重叠的开放读码框 (ORF)，
4、即前SS 区、前CC 区、P 区和X 区。前S/S 区编码大 (前S1、前S2 及S)、中 (前S2 及S)、小 (S) 3 种包膜蛋白；前C/C 区编码HBeAg 及HBcAg；P 区编码聚合酶；X 区编码X 蛋白。,二、流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 ,在疾病死亡原因中占前10位。 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。,二、流行病学,HBV 主要经血和血制品、母婴
5、、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。 日常工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实。,三、自然史,人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90% 和25%30% 将发展成慢性感染。 其HBV 感染的自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。,1、免疫耐受期的特点是HBV 复制活跃，血清HBsAg 和
6、HBeAg 阳性，HBV DNA 滴度较高 (105 拷贝/ml) ，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。 2、免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度 105 拷贝/ml ， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。 3、非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALTAST 水平正常，肝组织学无明显炎症。,四、预防,（一）乙型肝炎疫苗预防 （二） 传播途径预防 （三）意外暴露HBV 后预防,五、两个特殊的定义,（
7、一）、携带者 （二）、隐匿性慢性乙型肝炎,（一）、携带者 1慢性HBV 携带者血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA 阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。,2非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数( HAI) 4 或其
8、他的半定量计分系统病变轻微。,（二）、隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg 阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,六、治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包
9、括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,七、抗病毒治疗的一般适应证,一般适应证包括：(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒
10、治疗 。,应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高，也应排除因应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST 水平可高于ALT ，对此种患者可参考AST 水平。,八、抗病毒治疗应答,治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。 (一) 单项应答 (二) 时间顺序应答 (三)联合应答,(一) 单项应答 1病毒学应答 ： 指血清HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限。 2血清学应答：指血清HBeAg 转阴或HBeAg 血清学转换或HBsAg 转阴或HBsAg 血清学转换。 3生化学应答：指血清ALT 和AST 恢复正常。 4组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死
11、或纤维化程度改善达到某一规定值。,(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答：治疗12 周时的应答。 2治疗结束时应答：治疗结束时应答。 3持久应答：治疗结束后随访6 个月或12 个月以上，疗效维持不变，无复发。 4维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，或ALT 正常。 5反弹：达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT 升高。有时也指ALT 和AST 复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。 6复发：达到了治疗结束时应答，但停药后
12、HBV DNA 重新升高或阳转，有时亦指ALT 和AST 在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT 和AST 升高。,（三）联合应答 1完全应答( CR) ：HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换； HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法)。 2部分应答(PR) ：介于完全应答与无应答之间。如HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT 恢复正常，HBV DNA 105 拷贝/ml ，但无HBeAg 血清学转换。 3无应答 （NR) ：
13、未达到以上应答者。,九、抗病毒治疗药物,目前的抗病毒治疗药物主要作用于二个方面，第一是提高机体的免疫清除能力，第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素为代表，包括聚乙二醇干扰素，以及正在进一步研究中的胸腺肽1、白细胞介素12等。干扰素类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，替比夫定、替诺福韦（Tenofovir）、恩曲他平（Emtricitabine）、克拉夫定（Clevudine）等。,1、普通干扰素和聚乙二醇化干扰素 普通干扰素 人种：亚洲人疗效低于白种人（基因、感染方式） 疗程：5MU tiw 4-6月有效，12月疗效更高,
14、普通干扰素疗效,HBeAg阳性肝炎,HBeAg阴性肝炎,HBVDNA抑制率 37% eAg血清转换率 18% ALT复常率 23% 持久应答率 80%,HBVDNA抑制率 60%70% ALT复常率 60%70% 持久应答率 20%25%,PEG干扰素的特性,水溶性，易迅速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达 40-77 h(一般干扰素为3-4 h) 随PEG逐渐降解,缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次 降低抗原性，减少干扰素抗体的产生,Peg干扰素-2a疗效,HBeAg阳性肝炎,HBeAg阴性肝炎,HBVDNA抑制率 25% eAg血清转
15、换率 27% ALT复常率 39% 持久应答率 82%,HBVDNA抑制率 63% ALT复常率 38% 持久应答率 30%,2、干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT 水平；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV 或HIV 合并感染者。其中治疗前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12 周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。,3、干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查：(1) 生化学指
16、标，包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。,治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1 个月，应每12 周检查1 次血常规，以后每月检查1 次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT 、AST 等，治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(4) 其他，每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常
