中枢神经系统药物_3

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1、1,准备好了吗？,准备好啦,2,祝全体女同学,节日快乐！,3,第二章 中枢神经系统药物,镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,(Central Nervous System Drugs),按药物作用分类：,4,第一节 镇静催眠药,巴比妥类：异戊巴比妥结构、分类、性质、鉴别、代谢、构效关系、合成 苯二氮卓类：地西泮结构、性质、代谢、构效关系以及结构改造、合成 咪唑并吡啶类：酒石酸唑吡坦结构、性质、代谢 其它类：甲丙氨酯,5,异戊巴比妥（Amobabital）,结构 名称5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 理化性质性质、鉴别等 体内

2、代谢快慢，长短效 构效关系：离解度分子形式透过生物膜，离子形式产生作用 分配系数一定的脂水分配系数： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 药物合成丙二酸二乙酯的合成方法 作用机理,6,地西泮Diazepam,结构、命名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 A、理化性质(水解反应） B、构效关系 C、作用与应用 D、体内代谢 E、发展及结构改造 F、地西泮的合成,7,B、构效关系,8,C、作用与应用,大脑皮层的苯二氮卓受体，作用后激动氯离子通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌肉松弛 治疗神经官能症 临床用于治疗失眠，尤其对焦

3、虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。,9,D、体内代谢,10,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,11,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam及一系列同型药物,12,13,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）, 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用

4、增强,14,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,15,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,16,E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）, 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,17,苯二氮卓类药物的结构类型,18,F、地西泮的合成（略）,嗯呢,P19 结构式错误,19,三、酒石酸唑吡坦 Zolpidem Tartrate,(N,N,6-Trimethyl-2-(4-methyl phenyl) imidazo 1,2-a)p

5、yridine-3-acetamide hemitartrate,N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐,1,2,3,5,6,20,2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯 2-Methyl-2-propyl-1,3-propane dioldicarbamate,甲丙氨酯 Meprobamate 眠尔通,21,第二节 抗癫痫药物Antiepileptics,病因：癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性高频放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。 表现：不同程度的运动、感觉，意识、行为和自主神经障碍等症状 按化学结构可分为 环

6、内酰脲结构类似物：乙内酰脲类（苯妥英钠），巴比妥类 苯并氮卓类：苯二氮卓类，二苯并氮卓（卡马西平，奥卡西平）类 拟氨基丁酸类：普罗加比 其它类：丙戊酸钠等,自学,22,通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电 通过提高脑组织的兴奋阈来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作 理想药物：高度有效、起效快、持效长、不复发、无其它镇静或毒副作用,对癫痫的药物治疗：,23,一 乙内酰脲及其同型物,从巴比妥的结构改造而来的，环中少了一个羰基，是五元环的乙内酰脲。苯巴比妥可控制癫痫大发作，对其结构改造，发现苯妥英 对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，又有抗外周神经痛及抗心率失常作用 副作用较多，故应慎重。,24

7、,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium,苯妥英钠 Phentoin Sodium,25,理化性质,白色粉末，无臭，味苦 微有引湿性，溶于水，水溶液呈碱性反应，吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英。 苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制,26,代谢,主要被肝微粒体酶代谢，用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢显著减慢，并易产生毒性反应,27,作用,癫痫大发作和局限性发作，对小发作无效 治疗三叉神经痛、坐骨神经痛及某些类型的心律紊乱,28,性质：,29,二氯化汞试液，白色沉淀，氨试液中不溶,鉴别反应,不

8、溶于氨试液,30,结构改造（略） -由巴比妥类药物开始 (环内酰胺类）,31,32,二 二苯并氮杂卓类,苯二氮卓类，如地西泮、硝西泮等也具有抗惊厥作用，在临床作为抗癫痫药使用 二苯并氮杂卓类的卡马西平、奥卡西平具有较好的抗癫痫作用,33,卡马西平 Carbamazepine,5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺 5H-Dibenzb,f azepine-5- carboxamide 又名酰胺咪嗪 卡巴咪嗪,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,34,三 拟氨基丁酸药,GABA（-氨基丁酸）受体的激动剂 对痉挛状态，癫痫，运动失调均有良好的治疗效果。,35,卤加比 Halogabide

9、,4-(4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）亚甲基氨基丁酰胺 4-(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl) methyleneaminobutanamide 普罗加比，progabide,36,37,第三节 抗精神病药 Antipsychotic Drugs,精神病 精神分裂症 抑郁 躁狂 焦虑,概述,抗精神病药分类 抗精神分裂症药 抗抑郁药 抗躁狂症药 抗焦虑药,38,精神分裂症,以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。 基本表现为： （1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性； （2）情感淡漠：

10、情感反应与思维内容以及与周围环境不协调； （3）意志活动减退或缺乏,39,抗精神病药,强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 抗精神病药 能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 抗精神病药主要用于精神分裂症和躁狂症,40,抗精神病药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,41,机理,目前一般认为精神分裂症是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内DA过量所致。,能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,42,43,分类（化学结构）

11、,吩噻嗪类 噻吨类(硫杂蒽类) 丁酰苯类 二苯氮卓类 其它类,44,一、吩噻嗪类,盐酸氯丙嗪，冬眠灵 Chlorpromazine Hydrochloride N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 N,N-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride,45,吩噻嗪类常用药物,46,47,发现：,48,1 理化性质：,白色或乳白色结晶粉末，微臭，味极苦而麻 引湿性，极易溶于水，易溶于醇和氯仿，不溶于乙醚及苯 5%的水溶液pH为45。注射液在日光作用下引起变质，pH值往往下降。,49,化学性质,结

12、构中有苯并噻嗪母环，易被氧化 在空气或日光中放置渐变红色 注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂,50,51,严重的光化毒反应 部分病人用药后，在强烈日光照射下，分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应,52,鉴定,硝酸显红色， 逐渐变淡黄色 与FeCl3作用，显稳定红色,53,2、体内代谢：,肝脏内代谢 代谢复杂 代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯环的羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化 氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出,54,代谢:,55,代 谢,1、5位S氧化与再氧化 2、10位N脱侧链 3、3位氧化 羟基化 甲氧基化 磺化 4、侧链N脱甲基（1个，两

13、个） 5、侧链N羟基化 6、侧链脱N氧化成酸,56,3、构效关系：,侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代，得到长效药,57,构效关系,2位取代以电负性越强越好。其中CF3C1COCH3H。 三氟拉嗪抗精神病活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪的作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低 吩噻嗪环上的氮原子(10位)与侧链碱性氨基之间三个碳原子为宜 侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链上的氮也可以是哌啶基或哌嗪环，引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静和氟奋乃静 侧链上含有伯醇基的酯类，药效维持时间延长，如氟奋乃静庚酸酯及氟奋乃静癸酸酯，前者可维持1周，后

14、者23周,58,4、药物的合成：,邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，高温下脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯吩噻嗪母环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐,59,氯丙嗪与多巴胺构象比较,60,多巴胺受体 B: 立体专属区，3个碳原子，R为H时活性高 R非H时左旋异构体活性高 A：立体专属性最低,三点相互适应学说,61,62,二 噻吨类,吩噻嗪类,噻吨类，硫杂蒽,63,64,三 丁酰苯类,氟哌啶醇 Haloperidol 哌替啶的结构改造过程中发现氟哌啶醇（ R1羟基， R24-氯苯基）,1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基 -1-哌啶基-

15、1-丁酮,4-4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl -1-(4-fluorophenyl)-1-butanone,65,66,1 理化性质：,白色或类白色结晶，无臭无味，mp.149153 氯仿中溶解，乙醇，乙醚微溶，水几乎不溶，pKa8.3 在室温避光条件下稳定，可储存5年 受自然光照射，颜色变深 在105干燥时，发生部分降解，降解产物可能是哌啶环上的脱水产物,67,稳定性：,与处方有关 处方中有糖，杂质5-羟甲基2-糠醛,氟哌啶醇与5-羟基-2-糠醛的加成物,68,2 体内代谢：,口服后，在胃肠道吸收好，在肝脏代谢，肾脏消除，有首过效应。代谢

16、以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。,69,3 药物合成,以对氟-氯代丁酰苯为原料，与4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇在碘化钾的存在下加热缩和制得,70,4 构效关系,71,构效关系,a . 苯环的对位氟原子，作用强 b. 酮基若被其电子等排体取代，作用减弱 c. 延长、缩短链长，或引入支链均使活性下降；3个碳最好 d. 六元环碱基活性最好 e.六元环碱基对位往往有其它取代基,72,5 适应症,急、慢性精神分裂症，躁狂症，重精神病，止吐作用 副作用：锥体外系反应较多（80%)，致畸作用,73,结构改造,二苯丁基哌啶类：匹莫齐特，氟斯必林， 五氟利多 苯甲酰胺类：舒必利，硫必利，萘莫必利,74,四 二苯并二氮卓和二苯并氧氮卓类,吩噻嗪类的中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药代表药物有氯氮平 锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。,75,氯氮平Clozapine,8-氯-1