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1、抗微生物药物概论,化学治疗(chemotherapy) 对所有病原体，包括微生物、寄生虫，甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗 化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系,抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗微生物药物抑制或杀灭病原菌的范围 广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药 窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药,化疗指数（chemotherapeutic index CI） 评价化学治疗药物有效性与安全性的指标 化疗指数:LD50/ ED50 化疗指数越大，表明该药物的疗效越好、毒性越小,抑菌药（bacte
2、riostatic drugs） 抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用 杀菌药（bactericidal drugs） 不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用,最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在体外培养细菌1824 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度,抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，
3、当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应,抗微生物药物的作用机制,(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall) （二）改变胞浆膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) （三）抑制蛋白质的合成(modification of protein synthesis ) （四）影响核酸代谢(modification of nucleic acid/DNA synthesis),（二）耐药性的种类：,固有耐药（intrinsic resistance
4、 ）（天然耐药性） 是由细菌染色体基因决定 代代相传 不会改变,获得性耐药（acquired resistance） 不再接触抗生素可消失 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,（三）耐药的机制,1.产生灭活抗微生物药物的酶 2.抗微生物药物作用靶位改变 3.改变细菌外膜通透性 4.影响主动流出系统,-内酰胺类抗生素,临床上最常用的抗菌药物 它们的化学结构中均含有-内酰胺环 典型的-内酰胺类抗生素 非典型的-内酰胺类抗生素,典型的-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类,-内酰胺类抗生素抗菌作用机制,1.抑制转肽酶活性 -内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酸-D-丙氨酸的结构相类似
5、 它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合 当-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制 阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损 引起细菌细胞死亡,-内酰胺类抗生素抗菌作用机制,2.增加细菌胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素 取消自溶酶抑制物 细菌裂解死亡,-内酰胺类抗生素耐药机制,细菌生成-内酰胺酶 药物对PBPs的亲和力降低 药物不能在作用部位达到有效浓度,Penicillin G不良反应,过敏反应 过敏性休克、药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血 防止发生过敏反应的措施： 应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史 必须进行青霉素皮肤过敏试验 一旦休克发生应立即给予肾上腺素和肾上腺皮质激
6、素等药物,喹诺酮类药物概述,Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（1990年代
7、）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。,【抗菌作用机制】,Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000m，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1-2m）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口
8、后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。,近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶（topoisomerase ）。拓扑异构酶为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶，quinolones在高浓度
9、时对其有抑制作用。,【耐药性】,细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。 1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力 2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在菌体内积蓄量 3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 药物泵出菌体 quinolones在菌体内积蓄,【代表药物及其应用】,诺氟沙星（又称氟哌酸）是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性
10、。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅35%45%，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。,环丙沙星（Ciprofloxacin，环丙氟哌酸），,第三代quinolones药物，抗菌谱与norfloxacin相似。口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓
11、度可达血药浓度的37%。t1/2为3.34.9 h。ciprofloxacin对革兰阴性 杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐药菌株仍有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。,第二节 磺胺类抗菌药 一 、 磺胺类抗菌药的共性,磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂
12、。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。,【药理作用】,由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合成二氢蝶啶（dihydropteroic acid），再与谷氨酸盐（glutamate）生成二氢叶酸（dihydrofoli
13、c acid），并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid）。sulfonamides药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。,【作用机制】,细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与P
14、ABA竞争。某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。,【耐药性】,甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim（TMP），是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与sulfamethoxazole（SMZ）合用。 【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感，但单用易产生耐药性。 二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二
15、氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高得多，故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效应。,第三节 其他合成抗菌药物,第一节 四环素类抗生素 一、 四环素类抗生素的共性,四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。天然产品有金霉,【药理作用】,Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体等，对某些
16、原虫也有抑制作用。在众多常用tetracyclines抗生素中，以米诺霉素的抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。,【作用机制】,Tetracyclines的抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。另外，tetracyclines也能引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。,【耐药性】,1.与抑制因子结合 抑制因子失活 由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达 促进药物排出细胞外 2. tetracyclines与核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）结合 tetracyclines与核蛋白体不能结合 3.细菌产生灭活酶。,第二节 氯霉素类抗生素,【作用机制】,Chloramphenicol
