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1、抗生素相关性腹泻的中医治疗,成都中医药大学大学附属医院 何成诗,概 念,抗生素相关性腹泻（AAD）是指由于使用广谱抗生素而引起的以腹泻为主要临床症状的肠道菌群失调症，为较常见的药物不良反应，是医院内源性感染的表现。 又称“抗生素相关性肠炎” 发生率约5 %39 %,引起AAD的抗生素,几乎所有的抗生素均可引起AAD 以头孢菌素族、喹诺酮素、广谱青霉素类和碳青霉烯类等多见,正常人体肠道菌群构成,90%为常住菌 如大肠杆菌、双歧杆菌、难辨梭状芽孢杆菌 10%为过路菌 副大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌及葡萄球菌 它们之间互相拮抗,制约和依存,使肠道形成了一个比较稳定的生态学环境,故这些细菌不但对人体无
2、害,反而对消化和营养吸收有利,病 因,机体免疫力低下 局部环境改变 使用广谱抗生素 正常菌群发生以定量变化为主的改变，肠道菌群失调，生物屏障被破坏，肠道定植抗力减弱，使肠球菌、真菌过度生长,正常菌群,菌群失调,危险因素,抗生素（种类及时间） 病人年龄(6 岁或65 岁) 基础疾病、疾病危重程度、住院时间 应用质子泵抑制剂 其它：过去有否肠道疾病或AAD，有否免疫抑制，住院时间长短，有否外伤、手术、鼻饲史等,病原体,艰难梭状杆菌的感染 艰难梭菌可产生肠毒素(A毒素)、细胞毒素(B毒素)、蠕动改变因子和不稳定因子等毒素。与AAD密切相关的是A、B毒素。 非艰难梭菌的感染 与AAD有关的其他病原菌如
3、产气荚膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌、念珠菌、催产克雷伯菌、沙门菌等也见有报道。,发病机制,大肠糖类代谢的异常 胆汁酸代谢的异常 抗生素的直接作用,发病机制,抗生素使肠道生理菌群减少,使难辨梭菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌等在结肠定植、繁殖而导致结肠炎症和腹泻。,抗生素,结肠炎症,临床表现,AAD的潜伏期短至用药当天，长至停药后6周，其症状一般出现在应用抗生素后510天 主要临床表现是腹泻，以稀水样便为主，亦可有糊状便、黏液便、脓血便，有时尚有膜状漂浮物 可伴有不同程度的发热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐 严重者可引起中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹甚至肠穿孔,AAD的临床分型,单纯腹泻型
4、结肠炎型 伪膜性结肠炎型(pseudomembranous colitis,简称PMC) 出血性结肠炎型 暴发性结肠炎型,AAD各型的临床特点,单纯腹泻型 临床表现：腹泻，稀便或水样便,每日数次或十余次,无脓血便, 伴便前轻度腹痛或低热(体温37.5) 外周血白细胞计数正常,粪便镜检正常 结肠镜检查无明显炎症,AAD各型的临床特点,结肠炎型 临床表现：腹泻，粘液稀便,腹痛、腹胀明显,发热明显(体温37.5),纳差、乏力 外周血白细胞计数轻度升高 肠镜检查见结肠炎症明显,但无假膜形成,AAD各型的临床特点,伪膜性结肠炎型(PMC) 起病急,起病时间通常在应用广谱抗生素2周后,但变异很大，短至用药
5、小时后，长至30天 腹泻是首先出现又最突出的症状,腹泻次数重时不可记数, 量最多可达4000-5000ml/天,初有粪质,后呈黄绿色,米汤样或脓血便、假膜便，部分患者伴有中下腹或左下腹压痛 并发症:肠道出血、脱水、电解质紊乱、低蛋白血症、低血容量休克、感染性休克等 肠镜检查见结肠粘膜面大量散在斑块样凸起的黄色或褐色假膜,伪膜性结肠炎（）,主要累及结肠，以直肠、乙状结肠最多见 结肠镜下：病变肠段粘膜充血、水肿、糜烂，假膜呈圆形或椭圆形，黄绿色或黄白色，具有特征性和诊断性,伪膜性结肠炎（）,伪膜是由脱落的上皮,黏膜,纤维蛋白,红细胞,白细胞.淋巴细胞和大量病原菌构成.,伪膜性结肠炎（）,伪膜可脱落
6、,脱落处有出血,光镜下肠黏膜和黏膜下层有大量炎细胞浸润.,伪膜性结肠炎（）,是抗生素相关性肠炎的严重阶段 主要发生在结肠的急性粘膜坏死性炎症 据报道伪膜性肠炎发生率为2-3%，死亡率15-20%，合并并发症的严重伪膜性肠炎病死率明显增加,AAD各型的临床特点,出血性结肠炎型(antibiotic associated hemorrhagic colitis,简称AAHC) 约85%的病人由口服氨苄西林及其衍生物引起, 原因不清，可能为药物的变态反应所致 以肉眼血便为主要表现,短期出血量较大，每日大便十余次，病程短，可在13 d后自愈 诊断目前主要靠结肠镜检查，可见病变局限于右半结肠，结肠弥漫性
7、出血、水肿、出血斑,AAD各型的临床特点,暴发性结肠炎型 多见于老年且基础疾病严重的患者 临床表现：腹泻、腹痛，高热,1-2d后便秘,肠鸣音减弱、消失,腹胀如鼓 白细胞计数高达(19-68)109/L,中性粒细胞0.86-0.99 可合并中毒性休克,诱发多器官功能障碍综合征（）,诊断标准,近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜 可合并下列情况之一： 发热38 腹痛或腹部压痛、反跳痛 周围血白细胞升高,诊断标准,临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断： A.大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群 B.如情况许可时作纤维结肠镜检查
8、见肠壁充血、水肿、出血 C.可见到2mm一20mm灰黄(白)色斑块伪膜；细菌毒素测定证实 据 2001年1月中华医院管理学会医院感染管理专业委员会制定的医院感染诊断标准(试行)中有明确的抗生素相关性腹泻的诊断标准。,治 疗,原则,尽快恢复肠道正常环境，器官支持,治 疗,常规治疗 维持基本生命体征的平稳 补充体液和钾盐、必要时应用免疫球蛋白以提高机体免疫力等 避免使用抑制肠蠕动的药物，以免引起内毒素的蓄积及掩盖相关症状,治 疗,立即停用广谱 抗生素 口服甲硝唑，200-400mg，3-4次/天（轻症患者） 口服万古霉素，0.25-0.5g，4次/天，7-10天（重症患者）,治 疗,肠道微生态制剂
9、： 丽珠肠乐（地衣芽胞杆菌胶囊）0.35g，2/日 整肠生（双歧三联活菌） 0.5g，3/日 金双歧 培菲康 健康人新鲜粪便混悬液灌肠：100g粪便溶于200ml水过滤，保留灌肠,治 疗,纠正水电解质紊乱，强调容量治疗 减轻脓毒症，小剂量皮质激素及免疫增强剂 对症支持治疗，如纠正低蛋白血症，每日小剂量给予新鲜血浆及红细胞等 避免使用止泻剂 给予胃肠动力药 中医中药改善体质？直接杀菌？,治 疗,谷氨酰胺 保护肠道整体防御功能 改善机体免疫功能 降低重症患者医院感染 降低重症患者感染,肠内营养？！,传统观念认为，严重腹泻时进食，加重腹泻，如怀疑肠穿孔有加重病情的危险，增加死亡率 患者常合并多种并发
10、症，如低蛋白血症，脓毒症,肾衰,胃肠功能衰竭等，在这种情况下，胃肠营养能否用？,肠内营养？！,挑战一：胃肠道越不用，菌群移位越严 重，内毒素吸收感染持续不能控制，不得不继续使用更强的抗生素进一步加重菌群失调，最终的严重后果：感染 MODS休克死亡 挑战二：用肠道加重腹泻电解质紊乱 MODS,肠内营养！,过去可有可无 现在是治疗的一部分,肠内营养！,及时有效纠正肠粘膜缺血缺氧状态 肠粘膜下血流明显增加 脂质过氧化显著降低 阻止菌群易位 最终改善患者的整体情况,治 疗,肠内营养： 百普素（短肽） 持续胃管泵入，10-20ml/h 酸奶小量多次胃管注入 根据胃肠功能恢复情况，逐渐增加饮食的量及成分,
11、治 疗,使用微生态调节剂调节肠道菌群 益生菌 益生元 合生素,中医中药,解剖 唇为飞门，齿为户门，会厌为吸门，胃为贲门，太仓下口为幽门，大肠、小肠会为阑门，下极为魄门，故曰七冲门也。太仓，胃的别称。下极，指肛门 难经四十四难,中医中药,生理 脾、胃、大肠、小肠、三焦、膀胱者，仓廪之本，营之居也，名曰器，能化糟粕，转味而入出者也。 脾胃者，仓廪之官，五位出焉。大肠者，传导之官，变化出焉。小肠者，受盛之官，化物出焉。 水谷入口，者胃实而肠虚；食下，则肠实而胃虚。 内经,中医中药,生理 食气入胃，散精于肝，淫气于筋。食气入胃，浊气归心，淫精于脉；脉气流精，经气归于肺；肺朝百脉，输精于皮毛；毛脉合精，
12、行气于腑；腑精神明，留于四脏，气归于权衡 饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。水精四布,五经并行 内经,中医中药,病理生理 风、寒、湿、热皆能致泄 脾土强者自能胜湿（小肠能泌别清浊），无湿则不泄 肾为胃关，开窍于二阴，主二便之开闭，肾阳不足，关门不利而生泄泻,中医中药,治疗方法 淡渗、升提、清凉、疏利（痰凝、气滞、食积、水停） 甘缓、酸收、燥脾、温肾、固涩,中医中药,结合AAD的临床特点，我们认为： 本病的产生责之于湿、责之于肾关不固 湿浊中阻 水泻 祛风胜湿 人参败毒散 （升提、风能胜湿） 肾关不固 稀便 温肾固摄 胃关煎,临床研究 （四川省科技厅科技支撑项
13、目课题(2010SZ0140) ）,名称：中医综合方案治疗重症监护病房内抗生素相关性腹泻的临床疗效评价研究 研究方法：多中心（中附院、省医院、市三医院）、前瞻、对照。 纳入标准：签署知情同意书。符合抗生素相关性腹泻的诊断标准。入选年龄18-80岁。,临床研究 （四川省科技厅科技支撑项目课题(2010SZ0140) ）,治疗方法：两组均施以内科基础治疗。（包括根据病情需要给予抗感染、肠内外营养、维持水盐电解质平衡、维持热卡平衡、尽量维持白蛋白30g/L） 中药治疗组：中药治疗组根据辨证分型：脾肾阳虚型使用加味胃关煎；风湿相博、正虚邪犯型使用人参败毒散。每次50ml鼻饲或口服，每日4次，共治疗7天
14、。 西医对照组：根据大便培养结果及药敏选用甲硝唑400mg（或万古霉素0.5g)鼻饲或口服，日三次；均加用金双歧20000万IU，鼻饲或口服，每日三次，共治疗7天。,制附子30g 熟地20g 怀山药20g 五味子15g 扁豆15g 炒白术20g 吴茱萸10g 茯苓15g 干姜15g 炙甘草15g 煎服法：附片先煎0.5h,余药再煎沸后20min，取汁400ml,每次100ml，口服或鼻饲 qid,方药：加味胃关煎,治疗方法,制附子30g 熟地20g 怀山药20g 五味子15g 扁豆15g 炒白术20g 吴茱萸10g 茯苓15g 干姜15g 炙甘草15g 煎服法：附片先煎0.5h,余药再煎沸后2
15、0min，取汁400ml,每次100ml，口服或鼻饲 qid,方药：加味胃关煎,治疗方法,临床研究 （四川省科技厅科技支撑项目课题(2010SZ0140) ）,疗效判定标准 具体参照中药新药临床研究指导原则（卫生部2002）拟定，采用尼莫地平评分法。 即（治疗前积分治疗后积分）/治疗前积分100%。临床痊愈：疗效指数为90%-100%；显效：疗效指数为70%-90%；有效：疗效指数为30%-70%；无效：疗效指数为30%。,结 果 中医综合方案重症监护病房内抗生素相关性腹泻90例临床研究,结果显示：两组患者腹泻治疗起效时间比较差异有统计学意义；中医辨证治疗组和西医对照组均具有改善腹泻程度积分的作用，中医辨证治疗组治疗后第3天开始，腹泻程度积分改善均优于对照组。 两组患者治疗后综合疗效比较，治疗组优于对照组。,中医中药（典型病例）,蒋某某，女，73岁，因受凉后出现咳嗽、咯痰，院外输注头孢曲松治疗2+周病情无改善，且出现发热、血压下降，收住ICU，诊断为1、白色念珠菌性脓毒血症 脓毒性休克 2、慢性阻塞性肺病急性加重 呼吸衰竭 治疗期间出现腹泻水样便，日数十次，量1000ml以上。,中医中药（典型病例）,会阴高度水肿 大便杆菌/球菌 1：10 大便培养：白色念珠菌,治疗：基础治疗+人参败毒散 结果：两日后腹泻停止，五日后大便培养无真菌生长，杆菌/球菌 8：1 ICU住院3
