《抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答?,Professor: Graham Cooksley 澳大利亚 布里斯班 翻译：尤红 教授,“维持”还是“持续”?,维持应答 核苷（酸）类似物 抑制病毒复制 无限期疗程 1年的对照试验 停药反跳 持续用药 耐药 可产生致命的反跳 不良反应较少 (长期安全性?) 疗程延长费用升高,持续应答 干扰素 双重作用 免疫 & 抑制病毒复制 有限疗程 对照研究 反跳后可再次用药 可出现致命的反跳 不良反应可能限制试验 长期结果更具成本效益优势,核苷/核苷酸类似物,干扰素,慢性乙肝治疗的选择,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,T辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性T
2、细胞,抗原提呈细胞,B细胞,84,Niederau NEJM 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,Months,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 转阴,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg转阴,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局,至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物,单一抗病毒作用 维持
3、缓解,免疫调节和抗病毒双重模式 有限的疗程,抗病毒为主治疗 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,基于免疫调节的治疗 普通IFN 聚乙二醇干扰素alfa-2a (40KD),目前的乙肝治疗指南的推荐,推荐为一线治疗: EASL = 干扰素1 APASL = 干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新) AASLD = 干扰素, 拉米夫定或阿德福韦3 (03/2006更新) 中国指南 =干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a ,拉米夫定, 阿德福韦或恩替卡韦 (12/2005),* IFN or PEG-IFN for ALT 25 x ULN only; lamivudine for
4、ALT 25 x ULN and 5 x ULN,EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. Liver International 2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 4. Chinese HBV guideline. CJH 2005,直接抗病毒治疗,已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 Tenofovir* Em
5、tricitabine* Telbivudine* Clevudine* Others. X ovir, Y vudine, Z ythum,* Not currently approved,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答 （ HBeAg阳性）,Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Chang et al. APASL 2005; Dienstag et al. N Engl J Med 1999; Lai et al. N Engl J Med 1998; Shiffman e
6、t al. EASL 2004,拉米夫定：杂交或bDNA检测 阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测 主要发生在基因A型白种人中,拉米夫定治疗4年应答（治疗时） vs 干扰素治疗4个月的应答 (停药后),0,0.7,0,12,24,36,48,月,累积HBV清除率,Niederau NEJM 1996,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治疗组,对照组,0,10,20,30,40,50,60,70,1 年 (158/995),2 年 (134/773),血清转换 (%),16%,17%,23%,28%,3 年 (148/654),4 年 (155/561),Data from Lok Ga
7、stroenterology 2004,拉米夫定维持治疗,干扰素alfa-2b 疗程4个月,AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004; Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al. Hepatology 2000; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Shiffman et al. EASL 2004,已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答 （ HBeAg阴性）,* By PCR,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答,Lok. N Engl J M
8、ed 2005; Lai et al. APASL 2005,病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低 需要终生治疗,* 误导: 停药6个月后的终点： 700,000 拷贝/mL和ALT 1.25 x ULN 700,000 拷贝/mL 不是一个严格的治疗终点,拉米夫定治疗HBeAg阴性病人HBV DNA低于检测限 6个月以上的持久应答,50个中国病人的队列研究 治疗2年后，如果PCR检测HBV DNA阴性大于6个月且ALT正常，停药观察 病毒复发 PCR +ve 临床复发 Digene +ve and ALT 1.5 x ULN,Fung et al. J Viral Hepat 2004,
9、PCR检测阴性至少6个月的病人 的累积复发率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,18,24,23,22,20,13,7,No. at risk:27,Proportion of patients with relapse,复发时间 （月）,病毒复发,临床复发,在30%-50%的病人中，PCR检测HBV DNA 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点,接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况,* 出现YMDD的病人,Lok et al. Gastroenterology 2003; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2
10、005; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Santantonio et al. J Hepatol 2000; Rizetto et al. J Hepatol 2003; Locarnini et al. EASL 2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyannis et al. AASLD 2005,直接抗病毒治疗的局限性,缺乏持续应答（停药时） 潜在的致命的反跳1 HBsAg血清转换极少观察到 疗程不确定，可能需要终身治疗 产生耐药的突变 发生生化和病毒反
11、跳的危险性增加 (LAM, ADV)2,3 发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (LAM, ADV)3 多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加） 潜在的肾毒性 尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 (ADV)4,5,1. Honkoop et al. J Hepatol 2002; 2. Liaw et al. J Gastro Hepatol 2002; 3. Fung. DDW 2005; 4. Schiff et al. Hepatology 2003; 5. Chang et al. J Hepatol 2003,基于免疫的治疗,Peginterferon alf
12、a-2a (40KD),12%,28%,24%,应答病人* (%),在HBeAg阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a 与普通IFN的比较：持续应答*,4.5 MIU IFN-2a,180 g,n=51,n=46,PEG-IFN2a,所有剂量,n=143, P=0.036,* 停药后24周，HBeAg消失, HBV DNA 500,000拷贝/mL 以及 ALT复常,Cooksley et al. J Viral Hepat 2003,疗程: 24周,聚乙二醇干扰素Alfa-2a 治疗乙肝: III期研究设计,HBeAg阳性乙肝1 ITT样本量: n=814 HBeAg阴性乙肝2 IT
13、T样本量: n=537,拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 口服安慰剂 qd,0,24,48,24 周 随访,72,研究时间（周）,随机,治疗结束时 48 周,随访结束时 72 周,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2004,聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阳性乙肝的疗效,HBeAg阳性乙肝患者停药24周后HBeAg 血清转换,32%,19%,HBeAg 血清转换患者 (%),派
14、罗欣 +安慰剂,派罗欣 +拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,治疗期,随访期,疗程增加HBeAg 血清转换率提高,研究周数,HBeAg 血清转换 (%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣 +安慰剂,拉米夫定,派罗欣 +拉米夫定,P=0.023,P0.001,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的 HBeAg血清转换
15、,12,*all numbers shown are log10 reduction from baseline,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,随访结束时的HBeAg血清转换率,派罗欣,n=271,n=271,n=272,派罗欣 + 拉米夫定,拉米夫定,观察周数,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA 抑制不是全面的结果,随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 HBV DNA 的抑制越强越好 最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒,聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阴性 乙肝的疗效,59%,44%,患者(%),PEGASYS + 安慰剂,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,HBeAg阴性患者停药24周后 ALT 复常率,治疗结束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,PEGASYS +
