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1、,质量风险管理,吴立明 2014年07月,目 录,新版GMP要求,质量风险管理的概述,质量风险管理的程序,1,2,3,风险管理方法和工具,质量风险管理的应用,4,5,一、新版GMP要求,第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 其他：23次提到“风险”，41次提到“评估”，大部分评估属于风险评估。,二、质量风险管理的概述,1、定义 风险：危
2、害发生的可能性和严重性的综合。（ICH Q9定义） 风险的特性： 风险无处不在 风险可以控制、规避或降低 质量风险管理：在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。,二、质量风险管理的概述,产品生命周期：产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。,在各个环节都能应用风险管理的模式,二、质量风险管理的概述,质量风险三要素：,有什么危害？,严重性,可能性,可检测性,有多大可能会发生危害？,有多大可能性发生危害？,可能性 严重性 可检测性,过去 现在 未来 时间,=风险优先级,二、质量风险管理的概述,2、质量风险管理的基本原则 风险管理的目的是保证产品质
3、量,保护患者的利益。 风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 对于简单的非关键性情况而言，非正式方法较为合适。 对于较复杂或较关键情况而言，更适合采用更加正式的方法，采用被公认的工具来实施和记录质量风险管理。 风险决策不能违反法律法规要求及法定质量标准。,文件记录； 人员培训； 变更管理； 质量缺陷（如投诉、不良趋势、偏差调查、超标结果、召回等）； 定期回顾； 审计/检查； 研发中； 厂房、生产设施和设备的设计；,设备的清洗和环境控制； 校准/预防性维护； 验证； 生产过程取样和检验； 生产过程回收和返工； 物料管理； 实验室控制和稳定性研究； 包装的设计
4、； 计算机系统和电脑控制设备。,二、质量风险管理的概述,3、质量风险管理的应用范围,三、质量风险管理程序,流程图,团队 方法,三、质量风险管理程序,三、质量风险管理程序,1、风险评估：包括风险识别、风险分析和风险评价 风险识别： 选用适宜的风险管理工具（如流程图、审核表、工艺图、鱼骨图）对风险进行识别。 通过根本原因调查，明确出现的质量问题和/或风险疑问。 识别潜在的风险，即“什么可能会出错”的问题，以及识别可能的后果。 系统地利用收集的信息，包括历史数据、理论分析、多方意见、利害相关方的关切。 进行风险初步分级，以便确定进一步评价所需动用的资源。,三、质量风险管理程序,风险识别： 风险类别：
5、风险来自哪里？ 系统风险（设备和人员）：如操作、环境、设备、IT、设计要素 体系风险：质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险：工艺操作和质量参数 产品风险（安全和有效性）：如质量属性 人、机、料、法、环 风险因素：风险发生的原因有哪些？ 产品、工艺、物料、厂房、现场潜在的风险等,三、质量风险管理程序,风险分析： 选用适宜的风险管理工具如统计学计算、失效模式影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点 （HACCP）对已被识别的风险及其问题进行分析，确认风险发生和重现的可能性和危害的严重性。 对识别的风险进行估算，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。 定性分析 定量分析 风险优
6、先数（RPN) RPN=严重性可能性可检测性,三、质量风险管理程序,风险分析： 数据来源 SOP 操作 投诉、退货 质量偏差 事件 生产过程 要求用先前经验与适当技术标准根据三个标准“评分”每项危害： 严重性 可能性 可检测性,三、质量风险管理程序,风险评价： 根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。 可接受性： 接受风险能够比该风险提供更多的利益，才可以接受其风险。 分类： 高风险：不可接受 中风险 低风险,三、质量风险管理程序,风险评价：,P,S,D,三、质量风险管理程序,2、风险控制：包括风险降低、风险接受。 风险降低： 确
7、定风险降低的方法，制定风险降低实施计划。当风险超过可接受的水平时，风险降低将致力于减少或避免风险。 风险接受： 确定可接受的风险的最低限度。评估风险控制实施的效果： 采取的风险控制措施是否按计划完成、是否达到预期的效果； 风险控制措施的实施，是否有新的风险引入到系统中，是否增加其他风险发生的可能性和严重性。,三、质量风险管理程序,3、风险沟通： 在风险管理实施的各个阶段，决策制订者及其他人员间应该对整改的进度和管理方面的信息进行交流和共享，即进行风险沟通。 沟通的信息包括： 风险的性质 发生的可能性、严重程度、可接受性 控制和纠正预防措施、可识别/预测性等,三、质量风险管理程序,4、风险回顾：
8、 根据最新的知识和经验对风险管理程序的输出和结果进行回顾，以持续改进质量管理过程。 接受标准： 正确的描述风险； 识别根本原因； 有具体的消减风险解决方案； 已确定补救、纠正和预防行动计划； 行动计划有效； 行动有负责人和目标完成日期； 随时监控行动计划的进展状态； 按计划进行/完成预定的行动； 风险接受决定。,基本的方法和工具 一些简单的方法常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决策，常用的方法有： 流程图 检查表 图形分析 因果分析图（石川图或鱼骨图）等,四、风险管理方法和工具,非正式的风险管理方法 即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理。
9、常用的方法有： 工艺经验、观察、知识判断 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，CAPA,四、风险管理方法和工具,标准工具： 失败模式与影响分析（FMEA） 危害分析及关键控制点（HACCP） 危害与可操作性分析（HAZOP） 初步危害分析（PHA） 失败树分析（FIA） 风险分级和过滤（RRF） 辅助性统计工具： 控制表、实验设计（DOE）、柱状图、佩尔托排列图、工序能力分析,四、风险管理方法和工具,五、质量风险管理的应用,1、变更过程的应用：,根据在药物开发和生产过程中积累起来的知识和信息对变更进行管理。评估变更对最终产品有效性的影响。评估厂房、设备、物料、生产工艺的变更或进行技
10、术转移时对产品质量的影响。确定在实施变更时，所要采用的适当措施，如补充检测、（再）确认、（再）验证以及与相关部门交流等。,五、质量风险管理的应用,评估内容： 变更可能对产品带来的影响：是否影响质量标准、是否影响检验方法及方法确认/验证、是否需要生产试验（包括试验的批量、批次）、是否需要验证和（或）确认研究、是否需要稳定性研究、是否需要生物等效性研究等； 变更可能对法规的影响：是否需要注册申请、是否需要GMP认证等； 变更可能对其他系统的影响：对说明书和标签的影响、对计算机系统的影响、员工是否需要培训、对文件的影响、对质量协议的影响等； 变更可能对供应商和（或）销售商的影响。,五、质量风险管理的
11、应用,应用案例： 生产设备变更的评估 包装线改造的评估,五、质量风险管理的应用,2、偏差处理、CAPA过程的应用,提供依据，为识别、评价和沟通可疑的质量缺陷（如投诉、不良趋势、偏差调查、超标结果等）对质量的可能影响等。对重大质量缺陷（如召回）和药监管理部门一起，协助风险沟通，并决定采取适当的措施。 评估内容： 对产品质量的影响 对质量管理体系的影响 应用案例 产品物料平衡超限 药片片面颜色差异,五、质量风险管理的应用,3、验证过程中的应用：,应用最差情况方法来确定确认和验证活动的范围与程度（如分析方法、工艺、设备和清洗方法）。确定后续活动的程度（如取样、监控和再验证）。区分关键工序和非关键工序
12、，关键工序要求其操作必须在验证过的范围内，而非关键工序则无需必须在验证范围内。 应用案例： 压片机清洗验证 产品工艺验证,五、质量风险管理的应用,4、物料管理中的应用,供应商的评估和评价：提供供应商的全面评估（如审计、供应商质量协议）。 辅料的选择：辅料生产厂家的质量保证能力等。 应用案例： 物料管理风险评估,五、质量风险管理的应用,5、实验室控制和稳定性研究中的应用：,稳定性研究：结合其它标准确定储存条件或运输条件（如：低温运输的管理）的偏差给产品质量带来的影响。 超标(OOS )结果：在研究超标(OOS )结果时，确定潜在的根本原因和整改措施。 有效期和复验期：评价中间产品的储存和检验的充分性。,五、质量风险管理的应用,6、生产过程中取样和检验的应用：,评估生产过程控制检验的频率和程度（如在已批准控制条件下对减少检验进行合理性说明）。 应用案例： 取消中间产品检验的风险评估,五、质量风险管理的应用,7、微生物控制中的应用：,环境监测方案：包括无菌和非无菌 验证：如培养基灌装方案 水系统监测取样点和频率 设施消毒措施和频率等 应用案例： 口服固体制剂微生物污染的风险评估,五、质量风险管理的应用,8、其他应用：,药品生产安全风险评估,最薄弱的环节不再是问题,
