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1、血液及造血系统药理,第二十九章,广州医学院药理教研室,刘英华 10#-411 ,血液系统常见病,血栓 出血 贫血 失血,教学基本要求,掌握： 抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、 尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林 的药理作用与临床应用。,教学基本要求,熟悉： 香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、 双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素K、铁 剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成素、非格 司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理作用与临床 应用。 了解：阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血 的原因及治疗药物。,血 液,凝血因子：,抗凝物质,纤维蛋白 溶解系统,抗
2、凝血酶（AT ） 肝素和蛋白质C系统,纤维蛋白溶解酶原,纤维蛋白溶解酶,纤维蛋白溶解酶原激活物,纤维蛋白溶解酶原抑制物,血液生理,Ca2+ PL,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,Ca2+,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fibrin monomer,Fibrin polymer,XIII,内源性凝血系统,外源性凝血系统,第一步： 凝血酶原激活物的形成,第二步： 凝血酶的形成,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,凝血过程及 药物作用靶点,XIIIa,Ca2+ PL a,Ca2
3、+ PF3 a,第一节 抗凝血药 Anticoagulants,肝素，低分子肝素，香豆素类， 枸橼酸钠,干扰机体生理性凝血过程阻止血液凝固的药物 防止血栓的形成 和阻止血栓的进一步发 展。,肝素（heparin）5-30 kDa,药理作用 1抗凝作用 体内、体外均有效 机制：加速抗凝血酶(AT)对多种凝血因子（II、IX 、X、XI、XII等含丝氨酸残基的凝血因子)的灭活。,肝素,2其它 调血脂作用；抗炎作用； 抑制血管平滑肌增生；抑制血小板聚集。,AT-III,精氨酸反应中心,赖氨酸,丝氨酸 活性中心,IIa IXa Xa XIa XIIa,肝素的作用机理1示意图,AT,凝血酶,肝素-AT,
4、肝素-AT-凝血酶,肝素,AT-凝血酶,单核-巨噬细胞系统清除,肝素,肝素的作用机理2,【肝素】,临床应用： 1血栓栓塞性疾病：深静脉血栓、肺栓塞等 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。,不良反应： 1出血：可用鱼精蛋白对抗。 2血小板减少症。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨 麻疹、结膜炎和发热等。,【肝素】,低分子量肝素 (46.5 kD) (low molecular weight heparin,LMWH) 1、抗凝作用及应用与肝素相似， 选择性，抗Xa抗IIa 2、较少出现血小板减少 3、个体差异小，剂量易掌握 4、
5、安全，仍需监测因子Xa活性 5、维持时间长，皮下注射每日一次 药物：依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin,肝素,低分子量肝素,抗凝机制,作用于a、a、a、a、a,选择性作用于a,抗凝特点,抗血栓作用强， 但易致出血 静注抗凝维持时间短,抗血栓作用强， 不易致出血 静注抗凝维持时间长,香豆素类 coumarin（口服抗凝药）,机制:拮抗VitK，抑制VitK在肝内由环氧化物向氢醌型转化，阻止VitK反复利用。阻止了含谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X在肝内羧化而停留于无活性的前体阶段。,双香豆素(dicoumarol) 华法林(warfarin,卞丙酮香豆素)
6、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝),药理作用 体内抗凝作用,中效,起效慢,维持2-5天,PL Ca2+,血液凝固,临床应用,浆,肝素与香豆素类比较 肝素 香豆素类 给药途径 iv P.O. 作用机制 增强AT-活性 拮抗维生素K作用 灭活激活的凝血因子 抑制凝血因子 a、a、a、a等 、的合成 作用特点 体内、外抗凝 体内抗凝 强、快、时间短 缓慢、持久 中毒解救 鱼精蛋白 维生素K 临床应用 血栓栓塞性疾病、DIC、 血栓栓塞性疾病 体外抗凝,第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药,一、纤维蛋白溶解药 (fibrinolytics,thrombolytics) 作用溶栓作
7、用。使纤维蛋白溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，从而降解纤维蛋白和纤维蛋白原，溶解新形成的血栓。 应用 急性血栓栓塞性疾病。 不良反应 出血，低纤维蛋白原血症 禁忌证 活动性出血，心肺复苏，颅内创伤，肿瘤,高血压，CNS术后早期，出血倾向,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白 降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白 降解产物,凝血酶,链激酶,尿激酶,阿尼普酶,氨甲苯酸,氨甲环酸,t-PA,Ka,激活物,血栓、凝血,溶栓,溶栓,常用溶栓药,（第1代溶栓药） 1.链激酶（Streptokinase, SK） SK与纤溶酶原形成复合物后激活纤溶酶原, 须早期用药。 t1/2 为 40 2.尿激酶（urokinase
8、, UK） 直接激活纤溶酶原 t1/2 为 20,氨甲苯酸（PAMBA） 氨甲环酸（AMCHA） 作用 止血。对抗纤溶酶原激活因子,阻止纤溶酶原转化为纤溶酶，而抑制纤维蛋白的溶解。 用途 纤溶亢进所致出血 如：DIC 后期，肺、肝、脾、前列腺等手术 不良反应 用量过大致血栓形成,二、 纤维蛋白溶解抑制药,引,血小板在血栓形成中的作用,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2 cAMP Ca2+,PGI2 cAMP Ca2+,血小板聚集 （需纤维蛋白原, Ca2+ , GPIIb/a 参与）,磷脂酶 PLA2,环加氧酶（COX）,PGI2合成酶,TXA2合成酶,生理致聚剂：ADP,5-H
9、T His, 胶原, 凝血酶,血小板代谢示意图,抑制,激活,血小板,血管内皮,抑制血小板代谢的药物 抑制ADP介导的血小板活化的药物 凝血酶抑制药： 血小板膜糖蛋白受体(GPIIb/a) 阻断药,抗血小板药分类及药物,一、抑制血小板代谢的药物 1.环氧酶抑制剂：阿司匹林aspirin 2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断药：利多格雷ridogrel 3.磷酸二酯酶抑制剂： 双嘧达莫（dipyridamole,潘生丁）,抗血小板药,（一）环氧酶抑制药,利多格雷（ridogrel） 【作用】 抑制TXA2 合成酶，减少TXA2 生成并阻断TXA2 受体。 【与阿司匹林比较】 对血小板血栓和冠
10、状动脉血栓作用强，对降低急性心肌梗死再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风发生率较强， 但对急性心肌梗死的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。 【不良反应】 少，仅有轻度胃肠道反应，易耐受。,（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药,（三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（dipyridamole） 机制 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量 增强PGI2活性。 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多 轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成减少 促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。,双嘧达莫,不良反应： 胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头
11、痛、眩晕、潮红、晕厥等。,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（ticlopidine） 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。 抑制纤维蛋白原与受体结合 噻氯匹定抑制ADP诱导的血小板膜GPb/a受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用，发挥抗血小板作用。 临床应用：预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效阿司匹林。,三、凝血酶抑制药：,凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血酶的作用位点可分为： 双功能凝血酶抑制药，如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 阴离子外位点凝血酶抑制药，
12、仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发 挥抗凝血酶作用。,水蛭（Leech）及其唾液腺中提取，多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，由6566个aa组成，小分子蛋白质(多肽)。 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。 应用： DIC, 急性冠脉综合征, 预防PTCA术后冠脉再塞,水蛭素 (hirudin),水蛭素作用特点 强效、特异的凝血酶抑制剂 作用较肝素强久，用于预防术后血栓形成 出血不良反应少 不引起过敏和血小板减少,阿昔单抗(abciximab)GPIIb/a的单抗 非肽类lamifiban,xemilofiban 可口服 试用
13、于急性心肌梗死、溶栓治疗等 抗血小板药应用 1、防治血栓栓塞性疾病,防止再栓塞。 2、预防术后血栓形成、血管成形术再狭窄、血液透析及体外循环。,四、血小板膜糖蛋白受体(GPIIb/a) 阻断药,阿司匹林,小结,大剂量,小剂量,第四节 促凝血药（止血药）,维生素K（vitamin K） K1、K2脂溶性，K3、K4水溶性 药理作用 作为羧化酶的辅酶，参与因子II、 VII、IX、X的肝内合成。,PL Ca2+,血液凝固,临床应用 1维生素K缺乏引起的出血 2VitK对抗药引起的出血 3预防长期使用广谱抗菌素引起的出血 不良反应 维生素K1 注射快，产生潮红、呼 吸困难、胸痛、虚脱 2. 维生素K
14、3 新生儿、早产儿可发生溶血、高铁血红蛋白症。,第五节 抗贫血药 & 造血细胞生长因子,再障,贫血是指循环血液中红细胞数量或血红蛋白含量低于正常。 临床常见的贫血： 缺铁性贫血：铁剂 巨幼红细胞性贫血：叶酸和B12 再生障碍性贫血： 骨髓造血功能降低所致，难于治疗,巨幼贫,缺铁贫,一、抗贫血药,乳酸亚铁,卟啉铁,铁剂 硫酸亚铁、枸橼酸铁铵，右旋糖酐铁 作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、某些酶的主要成分之一。 成人需1mg/天 铁缺乏的原因： 吸收障碍、损失过量、需要增加,临床应用 治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血 慢性失血、营养不良、妊娠,不良反应,叶酸类,叶酸（Folic acid）维生素
15、B复合体之一，是Mitchell HK从菠菜叶中提取纯化的，而命名为叶酸（1941） 。,药理作用 体内转化为四氢叶酸后,与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位。 1.嘌呤核苷酸合成； 2.从dUMP合成dTMP； 3.氨基酸互变。 叶酸缺乏巨幼贫,临床应用,维生素B12 （Vit B12）,体内过程 需1g/天。口服与“内因子”结合在回肠吸收。 注射吸收迅速 药理作用 1.参与同型半胱氨酸甲基化，同时促进H4循环利用 2.促使甲基丙二酰CoA变为琥珀酰CoA进入TAC。 缺乏VitB12甲基丙二酰CoA积聚 异常脂肪酸合成神经髓鞘脂质合成异常,临床应用 1、恶性贫血 注射给药 2、辅助治疗巨幼贫 和某些神经系统疾病,维生素B12,二、 造血生长因子,红细胞生成素（erythropoietin ,EPO） 增加红细胞和血红蛋白 粒细胞集落刺激因子（GCSF） 增加中性粒细胞数并增强其功能 临床药物：非格司亭 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 增加粒细胞、单核细胞、巨
