《达英35与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗2014》由会员分享，可在线阅读，更多相关《达英35与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗2014（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、达英-35 与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗,Dr. Kerstin Gude，Bayer Pharma，柏林（德国） 全球医学事务部女性健康领域 上海，2014年07月26日,L.CN.WH.07.2014.0342,达英-35 （醋酸环丙孕酮 （CPA）2 mg / 炔雌醇（EE）0.035 mg）,1st marketing authorization: Germany (October 1985) Authorized in 126 countries worldwide Marketing authorization in China: 19xx Estimated exposure
2、 since launch: Worldwide: 78 million women years Europe: 40 million women years,首个上市许可：德国（1985年10月） 在全球126个国家获得许可 中国的上市许可：1996年 自上市以来的估计暴露量： 全球：7.8千万妇女年 欧洲：4千万妇女年,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,什么是抗雄激素物质，它们是如何发挥功效的？,抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥其生物学效应 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症
3、和雄激素性脱发 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗 抗雄激素物质包括： 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮 螺内酯、非那雄胺和氟他米特,+ 有临床意义的活性；（+）有活性但无临床意义； 无活性 CPA： 醋酸环丙孕酮；MPA： 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 24351. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 4954. Muhn P，et al. Ann N Y Acad Sci 1995；761： 31135. Krattenmacher R. Contra
4、ception 2000；62： 2938. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrzte. Berlin，Heidelberg： Springer Verlag，1997,复方口服避孕药（COCs）中使用的某些孕激素具有抗雄激素作用,具有抗雄激素作用的孕激素与EE的联合使用-与CPA相比的相对效能,相对效能 （%）,0,20,40,60,80,100,CMA,DRSP,DNG,CPA,Hershberger实验：精囊/肛提
5、肌重量=合成代谢效应,CPA： 醋酸环丙孕酮 DNG： 地诺孕素 DRSP： 屈螺酮 CMA： 醋酸氯地孕酮,Muhn Contraception 1995；Stoelzner Contraception 1983,具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中枢和局部效应,中枢效应 降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量 局部效应 拮抗雄激素对皮肤的作用,大脑,下丘脑,中枢生理学效应：促性腺激素可调节睾酮的生成,FSH/LH,卵巢,垂体,Gharib SD. Endocrine Reviews February 1990；11（1）： 177-99,中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑
6、制对睾酮合成的效应,下丘脑,FSH/LH,卵巢,垂体,大脑,Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,局部生理学效应：由雄激素调节的毛发生长和油脂分泌过程,痤疮 多毛症 脱发,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fert
7、il Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,毛发生长（头皮上的毛发除外）以及皮脂腺的分泌大多具有雄激素依赖性,CPA +（+） 非那雄胺 + 螺内酯 + 屈螺酮 +（+）,睾酮,5-还原酶,DHT,雄激素受体,蛋白质合成,浆膜,细胞核,抗雄激素物质对5-还原酶的抑制作用可降低DHT水平，从而阻断雄激素作用的下游启动,抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激素受体来拮抗雄激素的作用,EE/孕激素复方制剂（和GnRH类似物）可降低循环中的游离孕酮水平,CPA +（+） 螺内酯 + 氟他米特 + 屈螺酮 +（+）,CP
8、A +（+） 屈螺酮 +（+）,局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周（皮肤）层面上的作用,抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病,X,X,Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.,痤疮 多毛症 脱发,X,大纲
9、作用方式 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况,达英-35： 公司资助的试验中确定的治疗雄激素敏感性皮肤疾病的疗效,PRAC oral explanatiion - CPA + EE 13 May,达英 35 治疗痤疮的疗效,醋酸环丙孕酮可防止粉刺的进展,痤疮是一种多因素疾病 皮脂溢，皮脂潴留和炎症紧密相关 醋酸环丙孕酮可阻断雄激素受体，从而减少皮脂的产生1,1 Harborne JCEM 2003,遗传倾向,雄性激素,毛囊角化过度,皮脂过剩,微小粉刺,细菌,炎症,丘疹、脓包、结节或囊肿,痤疮皮损由皮脂产生过剩所导致，并从粉刺开始发展。 粉刺由角蛋白和脂质构成，并阻断了皮脂从毛囊中的排出
10、。,如果丙酸菌属等细菌在粉刺定植，则皮肤会变得红肿，并可能导致丘疹、脓包、结节或囊肿,达英 35用于治疗不同严重程度的痤疮及皮脂溢（油性皮肤）,临床研究报告 6669，1985； 提交材料档案中使用的数据,%患者,基线： N轻微 = 232；N重度= 163,所考察的其他部位： 颈肩部 背部,面部痤疮的完全消退,油性皮肤的完全消退,%患者,轻度 重度,轻度 重度,月数,月数,达英 35比EE/LNG更能有效地减少面部痤疮,在一项对照药试验中，与EE/LNG治疗女性相比，有显著更多的达英 35治疗女性在第4个周期时出现面部痤疮正常化 （p0.05） 在第6个周期时，差异更加显著 （p0.0001
11、）1,1 Carlborg Acta Obstet Gynecol Scand 1986,* 与基线相比，p 0.05 * 与基线相比，p0.0001,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,面部痤疮正常化 （% 女性）,第4个周期,第6个周期,EE/LNG （n=37）,达英 35 （n=45）,达英 35主要针对PCOS的高雄激素性临床表现,达英 35被证明治疗PCOS女性的痤疮和皮脂溢是非常有效的1,1 Falsetti in： Polycystic ovary syndrome. A new approach to treatment. Chester
12、： Adis International 1993,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者的痤疮变化,接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患者的皮脂溢变化,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,患者（%）,100,80,60,40,20,0,基线,第18个周期,第36个周期,重度,中度,消退,Falsetti 等人 （39）,达英 35 治疗多毛症的疗效,女性多毛症会导致相当程度的焦虑和情感创伤1,多毛症是指终毛的过快生长和男性化分布（更长、更粗糙的有色毛发）2 多毛症在女性中的发生率大约为58%，其
13、中4080%有高雄血症3 大多数多毛症病例是雄激素导致的 高达80%的多毛病例是雄激素导致的，其中PCOS是最常见的原因4,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；Wagner J Cosmet Sci 2007；3 Knochenhauer Obstet Gynecol 1995； 4 Blume-Peytavi Eur J Dermatol 2009；5 Ferriman & Gallwey J Clin Endocrinol Metab 1961,多毛症女性患者的男性化毛发生长的分布5.,女性多毛症的
14、诊断,通常采用Ferriman-Gallwey （FG）指数评估多毛症 按照0分 （无终毛）至4分 （过度终毛生长）将11个身体部位评分 总分8分被认为是正常的1，2,1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Ferriman D 21（11）： 1440-1447.,达英-35用于治疗不同严重程度的多毛症,1 临床研究报告 6669，1985,N=218,达英-35治疗时多毛症的完全消退,轻度 重度,月数,%患者,含去氧孕烯、醋酸环丙孕酮和屈螺酮的口服避孕药治疗多囊卵巢综合征患者的疗效比较研究,-1.69,-5.29,-2.12,*,*,改良Ferriman-Gal
15、lwey评分,设计：双盲、随机、对照试验。 N=171 研究持续时间：12个月,* 在第12个月存在显著差异,Sudhindra Mohan Bhattacharya，M.D.，and Ayan Jha，D.P.H. Fertility and Sterility Vol. 98，No. 4，October 2012,6个月 12个月,Falsetti L. et al. . Human Reproduction 2001；16 （1）： 36-42.,采用CPA 2 mg/ EE 35g进行治疗时，多毛症的康复需要长时间的治疗（PCOS患者）, CPA 2 mg/ EE 35 mcg治疗时的Ferriman-Gallway 评分 （n=63）,图2. 中度和重度多毛的多囊卵巢综合症女性患者在治疗期间和治疗结束后6个月的平均Ferriman-Gallway评分变化,基线,24个周期,60个周期,6个月后,6（15.8%）名患者,33（100%）名患者,治疗结束,Ferriman-Gallway评分,中度,38名患者,重度,33名患者,达英 35 避孕疗效和周期控制,避孕有效性,III期试验：避孕疗效评估符合当前EMA精确度要求（Aydinlik 1990；n = 1161；21,196个周期
