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1、产科合理用药总论,第四军医大学唐都医院药剂科 任静 2013年9月28日,妊娠期、哺乳期是个特殊的生理期，各系统及器官均有明显的适应性改变。 药物在母体中发生的药代动力学和药效也会与非孕期有明显差异。 有些药物还可通过胎盘屏障，对胚胎及胎儿、新生儿产生不良影响。 。,妊娠期 哺乳期要合理用药,概论,1. 化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。 2. 妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。 3. 大部分妇女要等到月经过期才知道妊娠，但此时受精卵已经进入胚胎期，因此在不知觉中对早期胚胎造成忽略性伤害 。,妊娠期用药问题越来越受到重视,典型事例（）,Thal
2、idomide反应停： 镇静、安眠、妊娠呕吐。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。 “孕妇的理想选择”（当时的广告语） 反应停在欧州、亚洲、非洲、澳洲、南美洲等医生给予大量处方给孕妇治疗妊娠呕吐。每月销量达到1吨。,恐怖的副作用,陆续发现1万到1.2万名母亲服用反应停 导致出生缺陷的婴儿（海豹肢畸形儿） 近4000名患儿不到一岁夭折。,在1998年7月16日美国FDA批准沙利度胺治疗麻风病的皮肤损害,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其
3、无效性。 60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌 1971年FDA禁止使用。,目前存在的问题 孕期患病不肯用药，延误病情 孕期患病需用药，药物选择不合理,第一节 妊娠期药代动力学特点,妊娠期药物的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收减慢，峰值推后、偏低。 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。 如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。 妊娠期心排出量增加30%，肺通气加大，肺容量增加，这一变化可促进吸入性药物如麻醉气体在肺部的吸收。,妊娠期孕妇血容
4、量约增加约50，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，体液总量平均增加8L，故妊娠期药物分布容积明显增加。,妊娠期药物的分布,药物与蛋白结合,妊娠期生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加使血浆白蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。 很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。,妊娠期药物的代谢,妊娠期由于激素分泌改变，药物代谢无疑受到影响，比较复杂，不同药物可能产生不同效果，目前尚无定论。 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠（D）等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分
5、泌的孕酮的影响有关。,13,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，从肾排出的过程加快，药物半衰期变短。 妊娠晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。 孕妇侧卧位以促进药物排泄。,2019/4/20,二、孕期用药情况,调查发现：97%在孕期服用医生开的处方药,调查发现： 2/3服用了自己买的非处方药。,妊娠分期（安全期、高敏期、中敏期、低敏期）,安全期：一般而言，服药时间发生在孕3周(停经3周)以内，称为安全期。由于此时囊胚细胞数量较少，一旦受到有害物质的影响，细胞损伤则难以修复
6、，不可避免地会造成自然流产。此时服药不必为生畸形儿担忧。若无任何流产征象，一般表示药物未对胚胎造成影响，可以继续妊娠。,高敏期：孕3周至8周内称高敏期。此时胚胎对于药物的影响最为敏感，致畸药物可产生致畸作用，但不一定引起自然流产。此时应根据药物毒副作用的大小及有关症状加以判断，若出现与此有关的阴道出血，不宜盲目保胎，应考虑中止妊娠。,中敏期：孕8周至孕45个月称为中敏期，此时是胎儿各器官进一步发育成熟的时期，对于药物的毒副作用较为敏感，但多数不引起自然流产，致畸程度也难以预测。此时是否中止妊娠应根据药物的毒副作用大小等因素全面考虑，权衡利弊后再作决定。继续妊娠者应在妊娠中、晚期作羊水、B超等检
7、查，若是发现胎儿异常应予引产；若是染色体异常或先天性代谢异常，应视病情轻重及预后，或及早终止妊娠，或予以宫内治疗。,低敏期：孕5个月以上称低敏期。此时胎儿各脏器基本已经发育，对药物的敏感性较低，用药后不常出现明显畸形，但可出现程度不一的发育异常或局限性损害。 如眠尔通（甲丙氨酯）引起胎儿生长发育迟缓，苯巴比妥引起脑损伤，链霉素、奎尼丁引起耳聋等。此时服药必须十分慎重。,三、妊娠期用药基本原则,明确诊断和用药指征 权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药.,1. 是否用药？,2. 如何用药？,a. 尽量选择对孕妇及胎儿无害
8、或毒性小的药物 b. 采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间 c. 单药有效的避免联合用药. d. 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药.,e. 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 f. 尽量避免使用孕妇自用偏方、秘方。,g.中成药的说明书大多比较简单，许多说明书中未设孕妇用药注意事项,因孕妇用药的利弊难以权衡，应谨慎用药，确保用药安全。 根据中药学中对于中药的分类，孕妇在选择中药时有慎用和禁用两种情况：慎用药物包括桃仁、红花、牛膝、大黄、附子、肉桂、干姜、木通等；具有活血破气的作用，比如桃仁、红花，可使孕妇血循环加快，胎气不固最终流产； 禁用药物包括巴豆
9、、牵牛、大戟、商陆、麝香等。这些中药中有些具有较强的毒性，比如附子、肉桂；属于芳香走窜药物，如麝香、草果、丁香、降香等，多辛温走窜，容易发生堕胎。 在怀孕期间，孕妇不能随意使用中药，其中有的药物可导致盆腔及子宫充血，刺激子宫收缩，容易引起流产，有的药物对胎儿生长不利。,第二节 妊娠期药物安全性分级,妊娠期孕妇用药的药品安全性分类有好几种办法，其中美国食品和药物管理局FDA全球药物审查最严格的机构之一，制订的标准，涵义明确、科学客观，所以广为各国医生所接受，将药品的安全性分为A、B、C、D和X五类，有些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。现将五个等级分类标准叙
10、述如下： A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿产生危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危险性的证据），可能对胎儿的影响甚微。 B级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有不良反应，这不良反应并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性证据）。,C级：在动物的研究证明它对胎儿的不良反应（致畸或杀死胚胎），但未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。 D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇
11、受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需要用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。 X级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人和动物是有危害性的。在孕妇应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。,A、B级药物，对胎儿无危害或副作用不大，孕期一般可安全使用，如维生素B6、叶酸为A级。 但如加大剂量也可能产生危害，如孕妇长期服用大剂量维生素B6可致新生儿畸形和维生素B6依赖症； 大量服用维生素D可致胎儿高钙血症和智能发育迟缓。一些抗生素（如青霉素族、头孢类）B级等。 C、D级药物，对胎儿有危害（致畸或流产）但对孕妇有益，需权衡利弊后慎用。如一些抗生素、激素类药物。
12、X级，对胎儿有危害，对孕妇无益，此类为孕期禁用药，如抗癌药物，性激素（雌激素、合成孕激素）等。,27,胎儿药物治疗学,为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。 如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常。 给孕妇应用肾上腺皮质激素，促胎肺成熟，防治肺透明膜病或呼吸窘迫综合征等。,2019/4/20,妊娠期胎儿的药物代谢特点,1、胎儿的肺循环尚未建立,到达肺部的药量很少。 2、胎儿的肾血流量较丰富，到达胎儿肾脏的药量较多并随胎儿的尿液排到羊膜腔中。 3、胎儿血脑屏障的渗透性较高，药物易在脑中聚积。 4、胎儿肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类，对药物的解毒功能不足，易造成药物蓄积中
13、毒。,调查发现：孕妇平均每人用药3种4种。 最常用的药物：抗生素 解热镇痛药,大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。 青霉素族 Penicillins B 头孢菌素族 Cephalosporins B 红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药) 呋喃妥英 Nitrofurantoin B 甲硝唑 Metronidazole B,妊娠期合理用药,硝咪唑类药甲硝唑、替硝唑、奥硝唑能通过胎盘屏障，有神经毒性，故忌用于早孕期。 甲硝唑为妇产科常用药物之一，其属于B级药物。但对妊娠早期使用该药有争议。 2004、中华医院管理学会等组织有关专家制订了抗菌药物临床应用
14、指导原则，其中指出，甲硝唑在妊娠早期(3个月内)避免应用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；（所有氨基糖苷类都有耳毒性，前庭神经的损害：各药的发生率依次为：卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素； 耳蜗神经的损害，各药的发生率依次为：卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素） 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用。,以下抗生素须引起足够重视,灰黄霉素可致连体双胎； 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的
15、机率。,抗真菌药,34,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定，对妊娠子宫有兴奋作用，应禁用，； 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。,抗寄生虫病药,2019/4/20,强心和抗心律失常药 大多数安全。 1. 洋地黄能通过胎盘，未见有对胎儿不良影 响的报道。 2. 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼 丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心 律失常，并取得疗效。,抗高血压药 1. 普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；阿替洛尔、美托洛尔尚缺资料。 2. 卡托普利在动物中
16、有杀胚作用，孕期应用有致畸或致胎儿生长迟缓作用，不用。 3. 硝苯地平及肼屈嗪属C类药物，孕期慎用。 4. 中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等 列为C类药，孕期慎用。 5. 噻嗪类为D类，不用。,降血糖药 1. 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率 由60下降至3。 胰岛素为B类药,安全性大,不能通过胎盘，动物 试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。 2. 甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使 新生儿黄疸加重，均属D类药，禁用。 第二代磺酰脲类口服降血糖药缺乏临床资料， 禁用。,雄激素,对发育中女性胎儿雄性化 孕前13周服用可引起唇裂或腭裂 曾报道“丹那唑（安宫唑）微弱雄激素作用，有上述作用。,女性外阴男性化,阴蒂肥大,Jick等首次报道应用杀精子剂避孕可使后代畸形危险升高。 462例孕妇前4个月应用杀精子剂，438例在末次月经前1月使用，结果23例婴儿畸形，占5%，对照组4.5%，无显著差异。 Linn等对12440例孕妇研究：避孕方法与致畸率无明显联系。 美科学调查局研究：无论孕前、后使用杀
