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1、合理应用抗菌药 我们可做哪些努力?,复旦大学 华山医院 传染病科 抗生素研究所,张永信,不规范应用抗菌药危害,浪费卫生资源，影响疗效 增加不良反应发生 加快细菌耐药性产生,指导原则的基本内容,严格掌握适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科） 尽早明确病原菌 规范送培养测药敏,必要时涂片染色 根据临床特点判断最可能的病原菌范围 依照经典经验疗法针对可能病原菌选药 针对病原菌制定良好的抗菌方案 抗菌作用独特 在感染部位达有效浓度 对患者安全 科学的给药方案 途径、剂量、次数、疗程、联合用药 特殊（生理、病理状态）人群的用药 落实药事管理措施,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临
2、床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施 把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容 建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考 通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作 组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训 出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件 卫生部办公厅发布200848号 200938号通知，进一步加强抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。 2011年加强对抗菌药物合理应用严格管理力度,专项整治取得可喜进步,某二级医院2011年专项整治前后抗菌药物应用
3、回顾性调查专项整治前（13月）、期间（46月）及整治后（79月），抗菌药物用药金额、用药频度（DDDs）等进行统计、分析,专项整治取得可喜进步,专项整治后的DDDs分别较整治前、期间下降46.36%、28.19%； 注射剂与口服相比, 其DDDs降幅更大,比整治前下降82.47%； 用药结构变化显著，其中合资产品DDDs增长较大，但构成比仍仅占10.56%,专项整治取得可喜进步,特殊使用类的不合理率从整治前的75.86%下降至25.00% 而类切口手术抗菌药物预防使用率、用药时间从整治前的97.17%和（4.592.04）d，分别下降至37.04%和（1.080.97）d 整治前后，抗菌药物联
4、用率并未见变化 治疗性应用抗菌药物的微生物标本送检率虽有所提高，但总检出阳性率仍维持在15%以下,1.1.治疗性应用抗菌药适应证,细菌性感染 真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、原虫感染,排除非感染的发热性疾病,非感染性疾病特点 血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相 往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；
5、正规予抗感染治疗无效;经实验室辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等,细菌感染性疾病特点,细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点: 有相应感染部位的感染表现 毒性症状 常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降 抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效,1.2.内科预防用药适应证,一或二种特定菌
6、引起的感染，可能有效 一段时间内发生的感染，可能有效 原发病可治愈或可缓解，可能有效 免疫缺陷者一旦出现感染征兆，留相关标本送培养同时经验治疗,预防用药,上海实施细则,1.3.外科预防用药,一般不用药 特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术 污染手术,清洁手术 针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,围手术期预防用药,大系列的临床验证证实: 术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8 术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4 而术前2小时内给
7、药的感染率仅为0.6 反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范,严格控制氟喹诺酮类临床应用,进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量 经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 应严格控制作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题,建议,与外科医师面对面沟通,摆事实讲道理 坚守“底线”:用抗菌药必须记下指证依据 对围手术预防用药结合
8、实际,尽量向“指导原则”靠拢 对特殊问题可经讨论,取一暂行方案先执 尽量不简单以奖罚去达到某一下还指标,2.尽早确立致病原 针对用药,规范培养，测药敏，结合临床评价 根据临床特点 判断病原种类 危重感染先经验用药,病原诊断,2.1 . 收集标本送培养测药敏 规范 必要时涂片染色 标准化微生物实验室,痰培养,清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2
9、-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,药敏测定的意义,目的 帮助临床医师选择最合适的抗菌药物 进行细菌耐药性监测 为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考 以下情况不需要做药敏测定 已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌 可能是污染菌而不是引
10、起发病的真正病原菌 对一些营养要求较高，不易生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例如淋球菌和流感杆菌 临床实验室标准化协会（CLSI， 以前称NCCLS） 国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织 促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用 在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI 实施了它所特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可 现国内的药敏检测也采用此标准,药敏判断标准及临床意义,药敏试验主要反映常规剂量下达到的血药浓度能否抑制/杀灭致病菌(测试菌),并不能反映对所有器官、组织感染的疗效 药敏结果与临床疗效的符合率约80% 联合用药还需考虑达到协
11、同、相加、无关或拮抗的结果,科学地分析培养药敏结果,血,骨髓与闭合腔标本培养阳性基本上为致病菌 无感染临床表现的阳性培养不能轻率定为致病菌 数次培养阳性为同一菌种,药敏相似大多为致病菌 数次培养菌种不一,且多为正常菌群,多为污染菌 尿中表葡菌多为污染菌,腐生葡萄球菌常为致病菌 从药敏结果判断MRS,产ESBLs,PDR,MDR等,病原诊断,2.2 .依据感染临床表现特点判断病原 痰、脓、分泌物、二便性状 迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌 特殊症候群,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽） *发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪大、兴奋等） *血象：WBC增高，中性
12、*特殊性表现 不同于革兰阴性杆菌内毒素反应:神萎、面色青灰、四肢厥冷、皮肤虎豹纹、脉细速、血压下降甚休克、 WBC与中性增高不明显,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹 破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张 肉毒毒素 肌肉麻痹 肠毒素（葡） 呕吐、腹泻 红疹毒素（链）红斑 炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、 皮肤坏死、休克、DIC 金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,病原诊断,2. 3 . 求助于经验疗法 感染部位 病史特点 临床特点 可能致病原 当地耐药状态 首选次选方案,常见泌尿系统感染的经验治疗,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,社区获得性肺炎诊断和治疗指南,社区获得性肺炎
13、诊断和治疗指南,3.“理想”抗菌方案,抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全,3.1.具独特特点的抗菌药,耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 夫西地酸MRSA,MRCNS 利福平 磷 二甲胺四环素 利奈唑酮 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮类 泛耐药菌（PDR） 多粘菌素,2010年中国CHINET细菌耐药监测,主要地区14所教学医院收集47850株 KB法药敏，CLSI 2009版判断结果 G 28.4%, G- 71.6%,朱德妹等,中国感染与化疗杂志 11:32
14、1, 2010,感染变化,G- (71.6% ) 肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加 (绿脓、不动、产碱) G(28.4) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌 混合感染多 真菌增加,MRSA,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、一代头孢 产酶 耐酶青 红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古 替考拉宁、夫西地酸 (MRSA, MRSE)去甲万古 SMZ-TMP 、利奈唑胺 利福平、磷、二甲四 VRS 利奈唑胺,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸 抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 可透过 可透过 少 少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部痛 低微,肝毒 人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 2008 56.2%, 43.6% 2009 56.5%, 41.4% 2010 56.2%,43.6%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,E.coli/ELBLs,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦） *
