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1、第十八章 体液肿瘤标志物,第一节 概述 第二节 酶类肿瘤标志物 第三节 激素类标志物 第四节 癌胚抗原 第五节 特殊蛋白质类标志物 第六节 糖蛋白抗原 第七节 血中癌基因蛋白 第八节 其他肿瘤标志物 第九节 临床应用的几个问题,第一节 概述,肿瘤是当今世界的头号杀手 在诊治周六的各种方法和手段中,肿瘤标志物虽然历史悠久,但只近二十、三十年才被学术界关注。 肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长、分化的细胞和组织。 肿瘤的两个明显的临床特征： 1.肿瘤的转移特性 2.早、中期肿瘤无症状，晚期已转移。 早期发现、早期诊断是我国的肿瘤诊治的国策。 在当前所有的医学手段中，肿瘤标志物是唯一能早期发现肿瘤的
2、线索。,一、肿瘤标志物的发展史 肿瘤标志物发展史中，有些并非发现新的标志，而是新技术的出现。这些先进的技术导致了新一代的肿瘤标志物诞生。 肿瘤标志物的发展历史大体可分四个阶段： 第一阶段 1846年-1928年 第二阶段 1929年一1962年 第三阶段 1963年一1975年 第四阶段 1976年至今,二、肿瘤标志物的概念 （一）肿瘤标志物定义 肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。,除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个阳性肿瘤标志物阳性。有的肿瘤标志可在多种肿瘤呈阳性，称为广谱肿瘤标志。,（二）理想的肿瘤标志物 理想的肿瘤标志物
3、应符合以下条件： 敏感性高； 特异性高； 肿瘤标志物的浓度和肿瘤大小相关，标志物半寿期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况； 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。,（三）肿瘤标志物的分类 肿瘤标志物来源广泛，习惯上按标志本身的性质，肿瘤标志物分为以下7类： 酶和同工酶 激素 胚胎抗原 蛋白类 糖蛋白类 基因标志； 其他肿瘤标志。,三、临床应用范围 （一）肿瘤的早期发现 肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果，大部分肿瘤细胞倍增时间约40140天，,筛查是指用快速的试验，将表面健康的人区
4、分为可能患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性者）。 筛查不具有诊断意义，阳性者必须进一步经临床确诊。当前，由于肿瘤标志物阳性率和特异性都不很高，很少被用于人群普查、诊断早期肿瘤。在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原（PSA）和甲胎蛋白（AFP）。,（二）肿瘤的鉴别诊断与分期 肿瘤标志物常用于鉴别良、恶性肿瘤，此时临床已获得足够证据证明患者可能患某脏器肿瘤，肿瘤标志物往往能提供有用的信息帮助区分良、恶性肿瘤。 由于血清标志的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分期，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。,（三）肿瘤的预后
5、判断 一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病时间较长或可能已有转肿瘤标志物移，预后较差。 另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，如两者阴性，即使CA153不太高，预后也差，复发机会较高，治疗效果不好。类似的指标还有表皮生长因子受体、癌基因cerB-2编码蛋白（cerB2）异常，这些指标阳性都预示预后较差。,（四）肿瘤的疗效监测 大部分肿瘤标志物的测值是和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后，肿瘤标志物应明显下降，下降至正常或治疗前水平的95认为治疗成功。 肿瘤标志物下降的速度取决于标志的半
6、寿期,（五） 肿瘤复发的指标 国际关于直肠癌和乳腺癌肿瘤标志应用中建议：手术后的病人应每隔23个月测定一次肿瘤标志，连续至少两年，在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。正在治疗的病人，肿瘤标志物的升高，意味疾病恶化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加25%，为了可靠，24周应再复查一次。 报告认为，CEA监视直肠癌复发的效果优于X线、直肠镜和其他试验。,大多数酶存在于细胞中，由于肿瘤细胞破坏或细胞膜通透性改变，酶释放至血液、肿瘤特异的生长方式，代谢改变也导致了酶的异常，特别同工酶谱的改变。肿瘤快速增长，往往导致相对缺氧，肿瘤内糖代谢以糖酵解为主，其中主
7、要的酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶均较正常糖有氧氧化时高，成为肿瘤标志物。,第二节 酶类肿瘤标志物,酶类标志物有如下特点： 酶类存在广泛，肿瘤的发生、发展涉及全身多种酶类； 许多脏器在其损伤、炎症和功能改变时都能引起酶的异常，因而总体来说酶类标志物特异性不高； 正常时，组织中酶的浓度是血清中的许多倍，酶类标志物的敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标志物的应用，目前主要用于肿瘤治疗和预后监测； 同工酶分析的应用提高了酶标志的敏感性和脏器特异性； 目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性受多种因素影响和干扰，稳定性较差，不少学者建议测定酶质量代替测定酶活性。,一、碱性磷酸酶 二、乳酸脱
8、氢酶 三、神经元特异性烯醇化酶 四、前列腺特异抗原 五、谷胱甘肽S转移酶 六、谷氨转肽酶,一、碱性磷酸酶 （一）生物化学特性 在碱性条件下，碱性磷酸酶（ALP）能水解各种磷酸酯键释放出无机磷，在磷酸基的转移中起重要作用。ALP来自肝脏、胎盘和骨组织。ALP异常见于原发和继发性肝癌、胆道癌。其他肿瘤，如前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤ALP也会升高。,（二）临床意义 ALP升高最常见于原发性和继发性肝癌 胎盘型ALP是继AFP和CEA后发现的胚胎发育期的肿瘤标志物。 ALP骨同功酶（BALP）是判断癌症骨转移的很好标志 动态观察ALP及其同工酶的变化可以有助于判断预后。,二、乳酸脱氢酶 LD的特异
9、性较差，在多种疾病 中都能升高。 LD敏感性较高。分析无明显原因升高的LD及其同工酶，可以为早期发现无症状肿瘤病人提供线索； 用于估计癌症患者有无转移和向何处转移，当肝癌病人脑脊液LD5升高，预示肿瘤向中枢神经系统转移。,三、神经元特异性烯醇化酶 （一）生物化学特性 神经元特异性烯醇化酶（NSE）又称磷酸烯醇转化酶。也是糖酵解中的关键酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。它存在于神经组织和神经内分泌系统，当这些部位患癌症时NSE都会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺瘤、骨髓瘤、类癌、胰腺癌患者。,（二）临床意义 放免和酶免都可以用来测定NSE，血清NSE正常参考
10、值上限为 12.5mgL. NSE 对小细胞肺癌敏感度为80，特异性为8090； NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 NSE和病情的发展相关，其值越高，疾病恶性程度越高，患者血清NSE初始化水平低于100mgL者预后良好，存活率高。,四、前列腺特异抗原 前列腺特异抗原（PSA）是一种存在于精液中的蛋白酶，它和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶氨基酸顺序相似。1971年被发现，1979年正式命名为前列腺特异抗原，是前列腺癌的最主要的肿瘤标志物。PSA有高度脏器特异性，但部分良性前列腺病（BPH）也能升高。,（一）PSA生物化学特性 前列腺特异抗原是一种-精蛋白，由238个氨基酸组成，分子量28.4kD
11、，N端的氨基酸是异亮氨酸，C端的氨基酸是脯氨酸。这种含7碳水化合物的单链糖蛋白由于有许多异构体，等电点较宽为PH6. 87.2。编码PSA的基因位于第19号染色体上，和缓激肽-1基因有82同源。,正常人 PSA主要存在于精液中，其浓度（0. 5 5.5g/L）约为血清（0.4gL）的 100万倍 它由前列腺管和腺泡上的上皮细胞分泌，它使精囊特异蛋白变成几个小分子量蛋白起到液化精液的作用。 当肿瘤发生时，前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，前列腺内容物进入血液循环，使血中PSA升高 每克前列腺癌组织使血清PSA升高3gL。 前列腺增生、前列腺炎症也能引起PSA轻度升高，每克增生的前列腺组织可使血中P
12、SA升高0. 3gL 。,前 列 腺 特 异 抗 原,游离PSA（f-PSA）: 含量较少 半寿期:0.75-1.2h,fPSA和1抗糜蛋白酶（ACT） 或2巨球蛋白（A2M）结合的复合物： 半寿期：23天,（二）PSA的检测 目前检测PSA的方法多用放免法和酶免法，测定的是和ACT结合在一起的c-PSA，检测极限为0.1gL，阳性参考值为4gL。 当判断值为4gL时、PSA的敏感度78%，特异性为33 当判断值降至2.8gL时，敏感度92，特异性23 当判断值升至80gL时，特异性提高至90,临床应用,1 早期 发现 前列腺癌,2 临床分期 和 预后判断,3 监测 前列腺癌 的复发,五、谷胱
13、甘肽-S-转移酶 谷胱甘肽-S一转移酶（GST）是一组具有多种生理功能的同工酶家族。 它们能催化体内有毒物质和谷胱甘肽相结合并以转运蛋白形式把它们运出细胞外。 它有三种同工酶,酸性GST- 碱性GST- 中性GST-,六、-谷氨酰转肽酶 -谷氨酰转肽酶（-GT）是-谷氨酰循环中的关键酶，催化谷氨酰基转移到氨基酸上，形成-谷氨酰氨基酸。 正常分布于小肠粘膜上皮、唾液腺、附睾、脑组织、肾脏、肝脏、胰腺中。胚胎期各脏器-GT较高。 用430聚丙烯酰胺电泳从血清-GT中分离出十二条区带， 正常人以I带为主 胎肝和肝癌中的-GT以为主 在前列腺癌、骨癌、胰腺癌、食道癌、胃癌时-GT也升高，可达正常的10
14、倍以上,有人研究-GT和肝癌十年，认为： -GT诊断肝癌的阳性率达90，-GT诊断阳性率ALP1AFP。但急性肝炎、肝外肿瘤、孕妇亦可升高，特异性不高； -GT诊断小细胞肝癌阳性率78.6，AFP阳性率5，其中部分假阴性，在随访2.120个月后呈现了肝癌。 临床-GT多用于AFP 阴性的肝癌辅助诊断。,肿瘤病人激素升高的机制 在肿瘤发生时，内分泌组织反应性地增加或减少激素分泌； 正常时不分泌激素的组织部位患肿瘤后开始分泌激素，后者常称为异位激素，如小细胞肺癌分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。,第三节 激素类标志物,肿瘤标志物的激素有如下特点 除良性肿瘤外，恶性肿瘤异位激素分泌量少，且不恒定、临
15、床应用较多的是hCG。 除少数外，大部分肿瘤和激素关系并不固定，有时同一种肿瘤可分泌多种激素，有时几种肿瘤分泌同一种激素；分泌激素最多的是肺癌。 根据最近的报道，有些肿瘤发生时，激素本身并不增加，但激素的受体增加了，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受体数量明显改变。,1.降钙素 2.人绒毛膜促性腺激素 3.儿茶酚胺类物质 4.激素受体,一、降 钙 素 （一）生物化学特性 降钙素（calcitonin，CT）是由甲状腺C型细胞分泌的一种由32个氨基酸组成单链多肽激素，分子量约为3.5KD，半寿期4-12min。它在血清钙升高时分泌，抑制钙自骨中释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。正常参考值上限为100ngL。,（二）临床意义 CT常用于筛查甲状腺髓样癌病人的无症状家族成员。 由于其半寿期短，且CT和肿瘤大小、浸润、转移有关，临床上常把CT用于监测甲状腺髓样癌的治疗。 此外，肺癌病人也常见CT升高，乳腺癌、消化道癌症病人偶见CT升高。,二、人绒毛膜促性腺激素 （一）生物化学特性 人绒毛膜促性腺激素（hCG）是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白，含2830个氨基酸，分子量45kD，半寿期1220h，由和两个亚单位组成，亚 单位也是其他激素如促卵泡生成果（FSH）、黄体生成素（ LH）和保甲状腺素（TSH）
