毒理学概念

《毒理学概念》由会员分享，可在线阅读，更多相关《毒理学概念（126页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、1,绪论 毒理学基本概念 外源化学物在体内的生物转运与转化 影响毒性作用的因素 食品中化学物的一般毒性作用 食品中化学毒物的致突变作用 食品中化学毒物的致畸作用 食品中化学毒物的化学致癌作用 食品中化学物质的免疫毒性 食品毒理学实验基础 食品安全性毒理学评价和危险度评价 食品中毒及其预防 食品中常见化学毒物毒性及其检测 实验实训,2,第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化,3,Absorption Distribution Metabolism Excretion,外源化学物的体内动态,生物转运,生物转化,4,生物转运：吸收、分布和排泄的过程（ biotransprotation ）； 生物

2、转化：化学物代谢变化的过程（biotransformation）。,5,奇妙科学细胞的一天,6,第一节 生物膜和生物转运,7,外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障结构的过程。 生物膜（biomembrane）是细胞膜（cell membrane，也称质膜）和细胞器膜的总称。,8,膜蛋白有的镶在膜表面，有的则嵌入或横跨脂质双分子层,9,生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。,10,隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障。,生物膜的

3、主要功能,生物膜也是一些毒物的毒作用靶。,11,化学物通过生物膜的转运方式,被动转运,主动转运 (active transport)； 膜动转运 (cytosis),胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞饮； 胞吐 (exocytosis),简单扩散（simple diffusion）； 易化扩散（facilitated diffusion）； 滤过（filtration）,12,一、被动转运 1. 简单扩散（simple diffusion）,简单扩散又称脂溶扩散，指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进行的扩散性转运，是外源化学物通过生物膜的主要方式。不耗能，无载体。,对象：一

4、般说来, 气体分子（如O2、CO2、N2）、小的不带电的极性分子（如尿素、乙醇）、脂溶性的分子等易通过质膜，大的不带电的极性分子（如葡萄糖）和各种带电的极性分子都难以通过质膜。,13,14,不需要载体； 不消耗能量； 无饱和现象。 不同物质同时转运时无竞争性抑制现象。,简单扩散的特点,15,2. 经载体易化扩散（facilitated diffusion）,概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性的小分子物质顺浓度梯度的扩散。,对象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等,16,3. 滤过（filtration）,滤过是水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构而透过生物膜的过程。 除水分子可以通过外，

5、有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。,17,二、主动转运（active transport）,主动转运是指物质不依赖两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。,18,主动转运的特点： 需消耗能量 可逆浓度梯度转运 需有载体参加 饱和现象 竞争性抑制现象,19,三、膜动转运（cytosis）,膜动转运是细胞与外界环境交换一些大分子物质的过程。 特点：在转运过程中生物膜结构发生变化，转运过程具有特异性，生物膜呈现主动选择性并消耗一定的能量。 方式：胞吞、胞吐,20,胞吞（endocytosis）,在

6、胞吞过程中如果被摄入的物质为固体则为吞噬，如为液体则为胞饮。,21,胞 吐,是与胞吞作用相反的物质运输方式。有关细胞合成的粘蛋白、血浆蛋白等以转运囊泡的形式从内质网出发，经高尔基体最后与细胞膜融合分泌到细胞外，此外经细胞内消化后的残质体也通过细胞膜排出细胞，这些出胞过程均称为“胞吐作用”。,22,23,第二节 毒物的吸收、分布和排泄,24,外源化学物从接触部位（机体的外表面或内表面的生物膜）转运至血循环的过程,一、吸收,（absorption）,25,呼吸道； 消化道； 皮肤； 腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；,主要方式,26,所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，然后进入门静脉。有些药物几乎无代谢作用

7、发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降。 肠道外给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。,首过效应（first-pass effect）,27,减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量； 减轻毒性效应； 与吸收部位的损伤有关。,外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺的首过效应。,28,毒物的吸收可发生于整个胃肠道，主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2的小肠吸收面积,一、经胃肠道吸收,被动扩散； 膜孔过滤； 载体中介； 吞噬或胞饮,29,有机酸在胃内主要呈非解离状态，脂溶性大，主

8、要在胃和十二指肠内吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。,30,某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，铅通过钙转运体吸收。,31,胃肠道至少有一个主动转运系统可减少外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时，可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。,32,某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸

9、收或改变其毒性。,胃肠道的内容物减少、胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收。,33,呼吸道各部分结构不同，对外源化学物的吸收情况也不同； 以肺泡吸收为主，速度快； 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物,二、经呼吸道吸收,34,气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收,35,气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量,36,当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比,血-气分配系数,（

10、blood-gas partition coefficient）,37,血气分配系数低的气态化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量，在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min,血气分配系数高的气态化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h,38,影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小,5m，沉积在鼻咽部； 1-5m，主要沉积在肺的气管支气管区域； 1m及以内，可达肺泡,39,凡分散介质为气体的胶体物系成为气溶胶。它们的粒子大小约在100-10000纳米之间，属于粗分散物系。 气溶胶粒子是

11、悬浮在大气中的多种固体微粒和液体微小颗粒，有的来源于自然界，如火山喷发的烟尘、被风吹起的土壤微粒、海水飞溅扬入大气后而被蒸发的盐粒、细菌、微生物、植物的孢子花粉、流星燃烧所产生的细小微粒和宇宙尘埃等:有的是由于人类活动，如煤、油及其他矿物燃料的燃烧物质，以及车辆产生的废气排放至空气中的大量烟粒等。当气溶胶的浓度达到足够高时，将对人类健康造成威胁。,气溶胶,40,颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患； 可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒； 影响因素：生理学的差异、暴露条件,41,矽肺病,42,三、经皮肤吸收,经皮肤吸收是外源化学物由外界进入皮肤并经血管和淋巴管

12、进入血液和淋巴液的过程。毒物经皮肤吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。 化学物质主要是通过表皮吸收。,43,外源化学物扩散通过角质层,经皮肤吸收第一阶段,极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散； 非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。,44,毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。,经皮肤吸收第二个阶段,扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真皮成分的相互作用。,45,脂水分配系数； 脂溶性毒物； 表皮损伤； 皮肤潮湿； 溶剂（DMSO）,影响因素,46,对毒

13、物的通透性不同，阴囊 腹部 额部 手掌 足底。不同物种动物皮肤通透性不同。化学物质经皮肤附属物吸收和穿透角质层都有高度的物种依赖性。,47,静脉注射：外源化学物直接进入血液，分布到全身； 腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大的表面积，外源化学物的吸收迅速； 皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进入体循环。,四、其他途径吸收,48,第三节 分 布,49,一、化学物分布的毒理学意义,分布（distribution）,外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。,50,外源化学物被吸收后，靶器官和组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。

14、血液供应越丰富的器官，外源化学物分布也越多。,外源化学物被吸收后，首先向血流量大的器官分布，但随着时间的延长，按照外源化学物经膜扩散速率与器官组织的亲和力大小，选择性的分布在某些器官，此为再分布过程（redistribution）。,51,铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积 骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（9095%） 体内酸碱平衡失调,铅在体内的分布,52,毒物蓄积部位可被认为是贮存库（storage depot）。,1. 毒物在组织中的贮存,53,毒物或环境污染物进入人体后，对机体各器官并不产生同样的毒作用，而

15、只对部分器官产生直接毒作用。某种毒物首先在部分器官中达到毒作用的临界浓度，这种器官就称为该毒物的靶器官。 贮存库器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在贮存库器官内的浓度高于其他器官，但对贮存库器官并不一定显示毒作用。 如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。,靶器官与贮存器官,54,血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，白蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用。,（1）血浆蛋白质作为贮存库,55,外源化学物与血浆

16、蛋白结合可降低血游离型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。 外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。游离型外源化学物转运到靶部位产生毒作用，其浓度与毒作用强度相关。,56,不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的外源化学物可取代已被结合的外源化学物，使之成为游离态而显示毒性。,57,肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白,（2）肝和肾作为贮存库,配体蛋白(ligandin),金属硫蛋白(metallothionein),58,脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。,（3）脂肪组织作为贮存库,59,由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中的浓度很高。,（4）骨骼组织作为贮存库,外源化学物在骨中的沉积和