解热镇痛抗炎药_20 (2)课件

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1、第15章 解热镇痛抗炎药,一、概述 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还具有较强抗炎作用的药物。 非甾体抗炎药(NSAID) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) 是世界各国最常用的药物之一，是全球第二大处方药，在关节炎等风湿病以及软组织损伤、术后疼痛等治疗中占有重要地位。,二、共同作用,共同作用机制：抑制前列腺素(PG)合成酶(环加氧酶cyclooxygenase COX)，减少PG的合成。 什么是环加氧酶(COX)？ COX是合成前列腺素(PG) 必需的酶; 环加氧酶存在二种异构体，即基础性 的COX-1和诱导性的COX-2,花生四烯酸,膜磷

2、脂,PLA2,糖皮质激素,LT,中 间 体,COX-1 COX-2,NSAIDs,PGE2 PGI2 TXA2 等,作用机制：,作用机制：,二、疼痛与炎症,（一）疼痛机理与镇痛机理/致炎与抗炎机理,各种病理因素（如组织受损、炎症）,局部产生致炎致痛物质,缓激肽 组胺 、5-HT PG,刺激N末梢痛觉感受器（外周）,引起疼痛、炎症反应（红、肿、热、痛）,痛觉增敏,药物,（-）,一、发热与解热： （一）发热机理与解热机理：,外热原,病菌 病毒 Ag-Ab复合物,刺激,中性粒C,内热原,（体温调节中枢）,磷脂不饱和脂肪酸 PG 温度调节C 发热 （产热 散热,前列腺素合成酶,调节定点,药物,（-）,

3、丘脑下部,共同作用：,1解热作用 机理：抑制体温调节中枢PG合成（中枢） 特点：降低发热者体温，对正常者体温无影响。 （与氯丙嗉的降温作用不同） 2镇痛作用 机理：抑制炎症局部PG的合成（外周） 特点：中等度镇痛作用，临床主要用于慢性钝痛， 对剧痛及平滑肌绞痛无效。 不抑制呼吸中枢、不产生耐受性和成瘾性,共同作用：,3抗炎、抗风湿作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质； 这类药物通过抑制PG合成达到抗炎 作用，明显缓解风湿及类风湿性关节 炎的症状。,膝关节肿胀,见于多种类型关节炎,类风湿关节炎手指梭形肿胀,指间关节增生、肿胀呈梭状畸 形,为双侧对称病变,类风湿性关节炎（RA）是一个累及周围关节为

4、主的多系统炎症性自身免疫性疾病，其特征的症状为对称性、周围性多个关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程。其基本病理改变为滑膜炎。,美丽“冻人”,三、常用药物,选择性： 非选择性COX抑制剂； 选择性的COX-2抑制剂。 化学结构： 水杨酸类：阿司匹林； 苯胺类：对乙酰氨基酚； 吡唑酮类：保泰松； 其它抗炎有机酸类：消炎痛、布洛芬。,非选择性COX抑制剂,（一）水杨酸类 阿司匹林、水杨酸钠,阿司匹林aspirin,体内过程：口服易吸收，分布广泛，经肝药酶代谢，pH值可影响其排泄速度。 药理作用及应用： 解热镇痛(常用剂量0.5g）较强 用于(1).发热

5、 (2).慢性钝痛 2.抗炎抗风湿作用(大剂量3-4g） 用于(3).风湿性和类风湿性关节炎首选,阿司匹林aspirin,3.抑制血栓形成：“老药新用” 小剂量抑制血小板中的环加氧酶，减少 （50-100mg）TXA2的生成，抗血小板聚集及 防止血栓形成； 用于预防血栓栓塞性疾病。 大剂量抑制血管壁中的环加氧酶，减少 前列环素PGI2的合成，促进血栓 的形成。 （ PGI2 是TXA2的生理对抗剂）,阿司匹林aspirin,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小剂量,大剂量,PGI2,血小板 聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(血管) COX (血小板),阿司匹林aspirin,不

6、良反应及用药注意“为爱杨名” (1).胃肠道反应最常见的不良反应 口服直接刺激胃粘膜引起呕吐、上腹不适； 抑制胃粘膜PG合成引起胃溃疡、胃出血； 预防措施： 1、饭后服用，或同服抗酸药、胃粘膜保护 药、使用肠溶片可减轻。 2、溃疡病患者禁用。,阿司匹林aspirin,(2).凝血障碍 一般剂量可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长 大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原； 术前一周停用阿司匹林； 严重肝病、Vit K缺乏和血友病患者禁用。 (3).过敏反应： 少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应； 诱发“阿司匹林哮喘”哮喘患者禁用。,阿司匹林aspirin,(4).水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可

7、出现头痛、眩晕、恶 心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应， 是水杨酸中毒的表现。 立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速 排泄。 (5).瑞夷Reye综合征 病毒性感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹 林有发生Reye综合征的危险;表现为严重肝功能 不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。,阿司匹林aspirin,药物相互作用：血浆蛋白结合率高 阿司匹林与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降血糖药等合用，可从血浆蛋白结合部位置换出合用药物，提高这些药物的游离血药浓度，增强其作用及毒性。,（二）苯胺类 对乙酰氨基酚,扑热息痛、非选择性COX抑制剂 药理作用： 中枢作用与aspirin相似，外周作用弱。 解

8、热作用较强而持久；几乎无抗炎作用 临床应用： 解热镇痛,不良反应：少 对胃肠刺激小，过敏反应，过量可引起肝损害。,（三）吡唑酮类 保泰松、羟基保泰松,抗炎作用强、解热镇痛弱，毒性大。 临床少用,（四）其他有机酸类 吲哚美辛（消炎痛）,药理作用及应用：抑制COX作用强； 解热镇痛抗炎作用强大，主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、腱鞘炎和癌性发热等。 不良反应：多且严重 (1).消化道反应； (2).中枢神经症状：精神失常； (3).造血系统损害；(4).过敏反应。,其它抗炎药物,布洛芬ibupropen： 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，可缓慢进入滑腔膜，并在此保持高浓度，用于治疗风

9、湿性和类风湿性关节炎，也用于发热、镇痛。因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。 布洛芬缓释胶囊芬必得 常用于镇痛,其它抗炎药物,双氯芬酸diclofenac： 有解热镇痛、抗炎抗风湿作用，抗炎作用是吲哚美辛2倍； 主要用于风湿性和类风湿性关节炎、痛风急性发作、创伤及术后疼痛。,常用解热镇痛药特点比较：,药物 对乙酰氨基酚 安乃近 作用 解热、镇痛（缓慢、持久） 解热（强）、 强度阿司匹林 镇痛、抗风湿 用途 发热、头痛、牙痛 高热、头痛、牙痛、 神经痛（溃疡者可用） 风湿关节痛 治疗量少 虚脱 过量：高铁血红蛋白血症 对胃刺激少 肝、肾损害等，3a- 禁 用,（扑热息痛）,（罗瓦而精）,不良反

10、应,续,药物 吲哚美辛 吡罗昔康,（消炎痛）,（炎痛喜康）,作用 解热、镇痛（强） 解热、镇痛 、抗炎 抗风湿 （强效、速效、持久） 促尿酸排出,用于不能耐受水杨酸的 用途 风湿性关节炎、强直性 关节炎、痛风 脊椎炎、痛风、癌性发热,不良反应 多且严重，胃肠反应 轻、偶头晕 CNS症状、再障、皮疹 胃部不适,选择性COX抑制剂 COX-2: 从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现 COX-2 异构体,完善 COX-2 理论,美洛昔康 上市,塞来昔布 罗非昔布 上市,1971,Sir John Vane 发现COX理论,选择性COX抑制剂,吡罗昔康（

11、炎痛喜康piroxicam）： 选择性COX-2抑制药； 作用强，半衰期长；不良反应少。 美洛昔康 【作用特点】 对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而 副作用小，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,选择性COX抑制剂,尼美舒利 【作用特点 】 是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择 性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作 用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎、 软组织炎症、癌性发热等。,特异性COX抑制剂,塞来昔布（西乐葆） 罗非西布（万络） 【作用特点】 高选择性的COX-2抑制剂，具有很强的解 热、镇痛和抗炎作用；主要用于骨关节炎 类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。 不良反应发生率远低于

12、其他抗炎药。,不主张两种以上NSAIDs合用，因为两种合用疗效不会叠加，而副作用会叠加。 每种NSAIDs都有不同和程度的个体差异,即每个人对同一种NSAIDs的反应也许不一样,除非有严重不良反应,只要条件允许,一般主张观察1周至10天,才考虑更换另一种NSAIDs。 重视NSAIDs副作用，尤其是胃肠道和肾脏的副作用。 对老年人、有消化性溃疡病史、肝肾心慢性病 变者要慎用或有条件使用。 必须注意NSAIDS的抗炎、镇痛、解热作用都属于对症性的，并非病因治疗。,临床使用原则,传统NSAIDs是把“双刃剑”,传统NSAIDs常作为治疗骨关节肌肉疼痛的一线药物，应用非常普遍。 抗炎和止痛 全球每天

13、约有三千万病人服用NSAIDs，老年人占40% 传统NSAIDs在使用过程中，特别是长期或大量服用时常引起胃肠道损害。 在英国：NSAIDs引起的副作用占所有药物副作用报道的25%,与传统NSAIDs相关的不良事件,肠道 消化不良, 腹痛, 溃疡, 出血, 穿孔； 胃镜下的溃疡发生率: 1020%； 多数病人在住院前无先兆症状。 血小板 影响凝血机制；增加出血。 肾脏的不良影响 高血压 水肿,减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略,改进服药方法 与食物同时或餐后服用； 改变剂型 (肠溶) 或给药途径 (肌肉注射、直肠给药 或 外用),减少NSAIDs胃肠道损害的策略,停用NSAIDs，或降低

14、NSAIDs剂量； 应用抑酸剂治疗溃疡 ： 1、H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 2、质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑 3、预防溃疡复发 Hp(+)者应采取清除Hp的治疗 用COX-2特异性抑制剂,从昔布类药物的诞生到心血管危险性的发现,十年前的环氧合酶（）异构体理论认为，维持生理功能，全是好的；参与炎症反应，全是坏的，并期望有一类药物可将全部抑制，而将全部保留。在这个理论指导下，塞来昔布和罗非昔布研发成功并于年在美国和欧洲上市。这两个药物曾经对风湿科和骨科产生过振奋人心的效应，人们以为抗炎镇痛药从此可以告别副作用了。虽然其价格昂贵，但还是迅速地占领了大半个非类固醇类抗炎药（）的市

15、场。,对昔布类等NSAIDs的再评价,默沙东公司在罗非昔布的临床试验中证实了其存在心血管安全问题，并于年月日自动将该药撤出市场。 美国食品与药物管理局 ()要求，昔布类抑制剂和其他处方类的，需要在药品包装和说明书中加上黑框警示其在心血管和胃肠道方面的副作用。对非处方类（），也需要在药品说明书中加上其有心血管和胃肠道方面的副作用。 欧盟：所有昔布类禁止用于缺血性心脏病或卒中，具有心血管疾病危险因素的病人建议谨慎使用昔布类药。,对昔布类等NSAIDs的再评价,我国:国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到的有关非甾体抗炎药的不良反应病例报告涉及消化系统、心血管系统、血液系统、中枢神经系统的不良反应，其中心血管事件和胃肠道出血的病例报告所占比例很小。国家食品药品监督管理局将继续密切关注非甾体抗炎药的安全性问题，并根据我国药品不良反应监测和评价情况，采取有效管理措施，责成药品生产企业进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反