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1、第二章 药物代谢动力学,主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的动力学规律。,意义：药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,药物体内过程及作用部位药物浓度变化的关系,跨越多层生物膜，进行多次转运 效应器官血药浓度达到阈浓度才能产生效应 代谢器官及排泄器官而使效应消除。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。 脂溶性大、极性小的药物较易通过。,第一节 药物分子的跨膜转运,第一节 药物分子的跨膜转运 一、方式,水溶性扩散,脂溶性扩散,借助流体静压或渗透压，水溶性小
2、分子药物通过细胞膜的水性通道。 大多数细胞（结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞）膜孔道小，100150Da且是水溶性者能通过（锂离子，甲醇、尿素等）。 大多数毛细血管上皮细胞间孔隙较大，可允许大至2000030000Da的分子通过。 脑内大部分毛细血管无孔隙。 大多数无机离子小，但其跨膜由跨膜电位差或主动转运控制,一、方式 （一）滤过(filtration)passive transport,一、方式 （一）滤过(filtration)passive transport,特点： （1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体 （4）无饱和限速及竞争性抑制,一方式 （二）简单扩散（Simple
3、 diffusion）passive transport / lipid diffusion/passive diffusion,非极性药物,绝大多数药物是通过该方式转运。 指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。,特点： 与药物脂溶度成正比 顺浓度差，不耗能 与浓度差成正比 与药物解离度有关, 离子障（ion trapping）： 分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过, 药物的pKa及所在环境的pH,决定药物的解离度。,弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。,?,临床意
4、义： 1.了解药物在胃肠道吸收的难易 2.可推测药物在体内的分布情况 3. 改变体液的pH以改变药物的解离度，以达到加速药物自体内的排出。,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？, 碱化胃液（持续洗胃） 解离度脂溶性脂溶扩散吸收, 碱化血液（静脉滴注） 解离度脂溶扩散通过血脑屏障,跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。主要在肾小管、B.B.B.、胃肠道、胆道等,一方式 （三）载体转运（carrier-mediated transport）,1、主动转运（active transpor
5、t） 特点：（1）逆浓度差转运 （2）需要载体 （3）耗能 （4）有饱和限速及竞争性抑制 2、易化扩散（facilitated diffusion） 特点：顺浓度差的载体转运，不耗能。速度比脂溶扩散快。 葡萄糖和Na+、K+、Ca2+等的吸收；铁的转运；甲氨蝶呤进入白细胞；胆碱进入神经末梢。 其他：极少数药物可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,二 影响药物通透细胞膜的因素,浓度差 膜面积 药物份子的脂溶度 膜厚度 血流量、血流速度、血管紧张度等,第二节 药物的体内过程,药物自给药部位进入血液循环的过程。,第二节 药物的体内过程吸收absorp
6、tion,哪些给药途径或用药目的无吸收过程？,静脉注射和静脉滴注 局部作用目的外用或口服,几种常用给药途径的吸收速度： 吸入肌内皮下口服直肠皮肤,一、吸收,（一）口服 主要转运方式：脂溶扩散 主要部位：小肠上段 影响因素： 饮水量、胃内容物、胃肠蠕动度、胃肠pH值、药物颗粒大小等。 胃肠道分泌的酸、酶及肠道菌群的生化作用等。,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH58，对药物解离影响小,不同给药途径吸收过程及其特点：,一、吸收,首过消除（first pass elimination首过代谢、首过效应） 指胃肠道吸收进入门静脉系统的药物在进入全身循环前必须先到达肝脏，如肝
7、脏对其代谢能力强，或胆汁排泄能量大，则使进入体循环的药量减少的现象。,首过消除高，生物利用度低，可利用的有效药量少,口服给药吸收进入肠壁细胞内而被代谢 直肠给药约50%可绕过肝脏 直肠中、下段下痔、中痔静脉下腔静脉 直肠上段上痔静脉门静脉系统肝脏 胃肠道外给药肺内排泄或代谢 舌下给药基本避免首过消除 硝酸甘油、利多卡因的首关效应明显。,（二）吸入 气态麻醉药、治疗性气体、易于气化物质（沙丁胺醇）、难溶且水溶液不稳定物质（色甘酸钠）等。 肺泡表面积大、肺血流量丰富，药物吸收迅速。 （三）局部用药 皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠等。皮肤和直肠 （四）舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，
8、适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。,（五）注射给药,静脉注射：吸收迅速、完全 肌内注射：水溶液（简单扩散、滤过方式）吸收快 油剂减慢药物吸收 皮下注射：吸收较慢 动脉内和鞘内注射特殊给药途径,二、分布药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。,药物发挥作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度 消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。,影响因素： 脂溶度 毛细血管通透性 血流量 血浆蛋白和组织结合 药物pKa和局部pH 转运蛋白量及功能状态 屏障作用等,（一）血浆蛋白的结合率,药物与血浆蛋白结合特点： 差异性。不同药物结合率差异很大。 暂时失
9、活和暂时贮存。 可逆性。 饱和性及竞争性。 药物与血浆蛋白的结合是非特异性的,保泰松华法林（出血） 磺胺异恶唑胆红素（致死性核黄疸）,（二）器官血流量,再分布：硫喷妥血流量大的脑脂肪组织,（三）组织细胞结合,与组织细胞成分有特殊亲和力，组织的浓度血浆游离药物浓度 碘甲状腺 钙骨骼 氯喹肝脏 庆大霉素角质蛋白（皮肤、毛发、指甲） 四环素与钙络合骨骼和牙齿生长抑制、牙齿黄染或畸形 药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存形式,（四）体液的pH和药物pKa决定药物分布重要因素 细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。 利用这一原理对药物中毒
10、进行解毒。,1.血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过。磺胺嘧啶易通过，用于细菌性脑膜炎 。,2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 3.血-眼屏障、血-关节囊屏障,（五）体内屏障,三、代谢药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。,机体代谢 (CYP450),作用降低或完全消失（灭活）,出现作用或作用增强（活化）,出现毒性（活化）,phase ,phase ,诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平等,抑制
11、剂：异烟肼、西咪替丁、保泰松等,肝、胃肠道、肺、皮肤、肾,排泄途径：肾脏、肺、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。,四、排泄指药物及其代谢物被排出体外的最终过程。,（一）肾脏排泄 排泄肾小球滤过和肾小管分泌 回收再利用肾小管重吸收 尿液pH值影响药物的排泄速度。 以肾脏排泄为主要消除途径的药物在肾功能受损时，消除速度减慢，给药量相应减少。,（二）经消化道排泄,肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，再被重吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。 增加药物体内滞留时间，如洋地黄毒苷、地高辛。 对体内药物浓度的影响？,（三）其他途径 通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄
12、。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。,第四节 药物消除动力学,药物消除：指生物转化和排泄的统称。,第五节 体内药物的药量-时间关系,一、一次给药的药-时曲线下面积,Cmax,Tmax,AUC药物进入血循环的总量,二、多次给药的稳态血浆药物浓度,稳态浓度（坪值）：按一级动力学规律消除的药物，多次给药后，体内消除的药量和进入体内的药量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为。 到达坪值时间仅取决于半衰期。在剂量和给药间隔时间不变下，经过45个半衰期基本可达到坪值。 提高给药频率或增加剂量仅能改变AUC或Cmax或Cmin,药-时曲线意义; 上升
13、段的斜率：吸收快时，斜率大； 降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大； Cmax：吸收程度的大小 Tmax：吸收速度的快慢 给药剂量可影响药-时曲线的形态,一、消除半衰期（half life，t1/2）,1.定义：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映体内药物消除速度。,2. 临床指导意义： （1）确定给药的间隔时间； （2）按t1/2的间隔连续给药，需45个t1/2 血药达坪值； （3）停药后血中药物基本消除的时间为45个t1/2,第六节 药动学重要参数,二、清除率（clearance，CL） 定义：指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除，
14、其单位为ml/min。 CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。 意义：CL小，首关消除少，F大。 总体清除率（血浆清除率）=肝脏+肾脏+其他清除器官 仅某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除则称为该器官清除率（肝清除率、肾清除率）,三、表观分布容积（Vd） 定义：当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度再体内分布时所需体液容积。 意义：主要估计药物在体内分布的情况或与组织 结合的程度,指导用药剂量。,Vd=5L血浆； Vd=1020L细胞外液 Vd40L广泛进入组织器官； Vd100 高度集中于某个器官内（如碘）或分布至大范围的特殊组织中（
15、如集中分布于骨髂或脂肪等组织中）,四、生物利用度（F） 定义：经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率。 A（进入体循环的药量） F = 100% D（用药剂量）,F另一个含义即药物进入全身循环的速度,相对生物利用度,绝对生物利用度,生物等效性(bioequivalence),第七节 药物剂量的设计和优化 大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。 维持量 负荷量 个体化治疗,1、选择和确定一个靶浓度； 2、根据病人特点估算CL和Vd； 3、计算负荷量、维持量、给药速度以求靶浓度； 4、根据计算，达CSS后测血药浓度。 5、根据血药浓度计算病人CL和Vd； 6、根据临床反应修正靶浓度； 7、6后再从3做起,合理治疗方案步骤,
