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1、,Antipsychotic drugs,是指在生物、心理、社会环境 因素影响下，以精神活动失调或紊乱为主要特征的一类疾病。表现为认知、情感、意志等精神活动和相应的行为出现不同程度障碍。,精神失常,包括: 精神分裂症、躁狂抑郁症、 焦虑症等。,概述,精神分裂症（Schizophrenia）： 病人的精神活动，即思维、情感、行为之间的互不协调，以及精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”现象。 可表现为：阳性症状（I型） 阴性症状（II型）。,精神失常分类,躁狂抑郁性精神病：也称情绪型精神病，是一组以情感活动过度高涨或低落为基本症状的精神病。 可分为: 躁狂症 (Mania) 抑郁症 (Depres
2、sion) 躁狂抑郁症(Manic-depressive psychosis）,焦虑症（Anxiety)：以发作性或持续性情绪焦虑、紧张、恐惧为基本特征的一种精神疾患。其焦虑或恐惧的事由往往是不存在的。 严重者可发展为恐怖症 （相应药物已在镇静催眠药中介绍）,抗精神失常药,抗精神病药(Antipsychonic drugs)，又称神经安定药（Neuroleptics)。 抗躁狂药（Antimanic drugs) 抗抑郁药（Antidepressive drugs) 抗焦虑药（Antianxiety drugs),精神失常的治疗，上世纪50年代以前主要采用镇静催眠药、中枢兴奋药或采用电及胰岛素
3、休克疗法。,History,50年代初氯丙嗪的发现，对精神失常的治疗具有划时代意义 。 第一个试用氯丙嗪是 Paraire 和Sigwald (1951, Paris),抗抑郁药:,抗精神失常药物分类：,1. 抗精神病药：,2. 抗躁狂抑郁药：,3. 抗焦虑药：,吩噻嗪类：氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静,硫杂蒽类：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,抗躁狂药:,三环类：丙米嗪,碳酸锂,苯二氮卓类,非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰扎平,antipsychotic drugs,chlorpromazine,又名,体内过程,1.吸收:口服,胃肠道吸收不规则 2.分布:约90%与血浆蛋白结合 3.代谢:肝脏 4.排
4、泄:肾脏 5.长期应用6W-6M后尿检呈阳性,有蓄积性,1）抗精神病及安定作用：,一.中枢神经系统,精神病患者服用后可迅速控制兴奋躁动； 继续用药可使幻觉，妄想，躁狂等症状逐 渐消失，情绪安定，理智恢复，生活自理。 本品显效慢，需连续用药六周至六个月后方 充 分显效。无耐受性。再连续用药产生耐受。 正常人一次口服100mg，出现安定、 镇静、感情淡漠,安静环境中易入睡。,中枢神经系统,镇吐作用强大，可对抗去水吗啡 引起的呕吐。,小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ） ,大剂量直接抑制呕吐中枢。,对顽固性呃逆有效。 对刺激前庭引起的呕吐无效。,2. 镇吐作用：,中枢神经系统,3. 对
5、体温调节的影响：,抑制下丘脑体温调节中枢，使 体温调节失灵，体温随外界环 境温度的变化而升降。 4.加强中枢抑制药的作用:,二.植物神经系统：,阻断外周受体 抑制心血管运动中枢 直接扩张血管平滑肌,阻断M胆碱受体 引起口干、便秘、 视力模糊,血管扩张 血压降低,直接抑制心脏 ECG改变（Q-T,P-R, T低平, S-T下降),三.内分泌系统：,促进 催乳素 引起乳房肿大和泌乳 (抑制催乳素释放抑制因子）,抑制 促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成释放 减少，引起排卵延迟。 生长激素 影响生长发育 促皮质激素 皮质激素减少,1在研究精神病发病机制中发现,苯丙胺促脑内DA释放 左旋多巴在脑内脱羧变
6、为DA 双硫醒抑制多巴胺羟化酶 增加脑内DA含量,正常人出现 精神障碍 精神病患者 病情恶化,多巴胺受体阻断学说,2.实验依据,氯丙嗪 能提高动物脑内DA主要代谢产物 香草酸（HVA）生成率 可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争 力强弱与其抗精神病作用强度平行。 能对抗去水吗啡通过兴奋延脑CTZD2 受体引起的呕吐。,现将DA受体分为D1D5五个亚型 其中 D1、D5药理学特征相似，称为D1样受体(D1-like receptor) D2、D3、D4药理学特征相似，称为D2样受体（D2-like receptor),3.多巴胺受体分型,D1样受体 与Gs蛋白偶联, 激活腺苷酸环化酶,使cAMP
7、增加, 产生兴奋性效应。,D2样受体 与Gi蛋白偶联， 抑制腺苷酸环化酶， 使cAMP减少， 阻断钙通道 开放钾通道。,4.脑内多巴胺能通路,黑质-纹状体通路:D1样和D2样DA受体 中脑-边缘系统通路:主要存在D2样受体 中脑-皮质通路:存在D1样和D2样DA受体 结节-漏斗通路：存在D2样受体,5. 氯丙嗪抗精神病作用机制：,吩噻嗪类主要是通过阻断 中脑边缘系统和 中脑皮质系统 的D2样受体而发挥治疗作用。,MAO,HVA,DOPIC,AC,ATP,cAMP,MAO,COMT,Gi,Gi,HVA,HVA,HVA,DOPIC,DOPIC,DOPIC,多巴胺能突触,突触后膜,多巴胺,代谢产物,
8、氯丙嗪,用途: 1. 治疗精神病,可治疗各型精神分裂症，对急性患者 疗效较好. 对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、 兴奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想 障碍和运动抑制症状。 对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状。 无根治作用，必须长期服用以维持疗效、 减少复发,3. 止吐,2. 治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安和失眠等症状有效 剂量不宜过大,用于:尿毒症、胃肠炎、放射病时的呕吐 洋地黄等药物引起的呕吐 妊娠呕吐 顽固性呃逆,对刺激前庭引起的呕吐无效,4人工冬眠：,降低基础代谢率和机体的应激反应 提高组织对缺氧的耐受力 增加器官血供，改善微循环,氯丙嗪配合物理降温，可使患者体温降至3
9、4oC或以下,临床常用氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成 冬眠合剂用于严重感染、中毒性高热、 甲状腺危象和低温麻醉等情况。,氯丙嗪安全范围大 但长期大量应用不良反应多,神经系统 心血管系统 内分泌系统 其他不良反应,可分为,1)锥体外系反应：,帕金森综合征(Parkinsonism):肌张力增高,面容呆板,动作迟缓，肌肉震颤，流涎等,急性肌张力障碍(Acute dystonia)：多在用 药后的15天，出现强迫性张口，伸舌，斜 颈,呼吸运动障碍及吞咽困难,静坐不能(Akathisia)： 表现坐立不安， 反复徘徊,可用胆碱受体阻断药安坦缓解,1. 神经系统不良反应,迟发性运动障碍(Tardive dy
10、skinesia)：为口面部不自主、有节律的刻板运动，如口-舌-颈三联症，舔舌，咀嚼等，也可表现为手足徐动症。 早期发现及时停药可以恢复，也有停药后难以恢复者 。 与DA-R增敏或DA释放有关，抗DA药（如氯氮平）可使之减轻。,应用胆碱受体阻断药反使之加重,2) 神经系统其他不良反应,药源性精神失常: 阳性、阴性症状均可引起，注意与原有疾病鉴别 惊厥与癫痫 神经阻滞药恶性综合征： 剂量过大，多药合用 体温调节中枢、锥体外系功能紊乱: 高热、肌僵直、妄想、意识不清、循环衰竭，可致死。 处理:停药、DA激动剂溴隐亭、肌松药丹曲林和其他对症治疗,2.心血管系统不良反应,直立性低血压 持续性低血压休克
11、 心电图异常 心律失常,3.内分泌系统,长期用药导致内分泌紊乱: 乳腺增大、泌乳 月经紊乱 儿童生长迟缓,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、急性粒 细胞缺乏、血小板减少 再生障碍性贫血 肝损害：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 眼损害：眼结膜等色素沉着、角膜和晶 状体混浊 过量中毒亦可致死,4.其他不良反应,氟奋乃静(Fluphenazine)：类似氯丙嗪，抗精神分裂症阳性症状效果明显，作用更强，锥体外系不良反应也较多。适用于紧张型、妄想型精神分裂症患者。,奋乃静 (Perphenazine): 作用较氯丙嗪缓和。对幻觉、妄想、淡漠、木僵效果较好。毒性较小，适合老年或伴有重要器官疾病的患者。 门诊常用作首选
12、药物治疗急、慢性精神分裂症。,硫杂蒽类： 氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登）：抗幻觉、妄想的作用弱，但调整情绪、抗焦虑抑郁等作用强。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。 同类药： 氟哌噻吨：适合于治疗抑郁症状，禁用于躁狂症. 替沃噻吨,丁酰苯类： 氟哌啶醇(Haloperidol)：选择性阻断D2样受体，抗精神病作用强。对各类兴奋性症状效果好。 同类药：氟哌利多(Droperidol)： 神经阻滞镇痛术：与镇痛药芬太尼合用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、反应迟钝、感情淡漠。用于外科麻醉及进行内镜检查等、亦用于控制精神病人的攻
13、击性行为。,非典型抗精神病药,氯氮平（Clozapine): 新型抗精神病药。广谱神经阻断药。 为5-HTDA受体阻断药(SDA:Serotonin-dopamine antagonist):阻断5-HT2A、D2受体 用于： 精神分裂症，特别是其中的阳性症状 躁狂症 迟发性运动障碍 主要不良反应为粒细胞减少,奥兰轧平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病药，疗效与Clorzapine相似，而无粒细胞减少的不良反应。 舒必利（Sulpiride):适用于紧张型精神分裂症 五氟利多（Penfluridol）：适用于慢性患者,躁狂抑郁症发病机制,躁狂或抑郁症状 单相型：两者之一反复发作，即
14、表现为躁狂症或抑郁症 双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症,5-HT,发病机制：脑内单胺类功能失衡,NA 躁狂,NA 抑郁,抗躁狂症药,antimanic drugs,碳酸锂,lithium carbonate,药理作用：,主要是锂离子发挥药理作用，治疗剂量对躁狂症患者有效，但不影响正常人的精神行为。 特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效较好。 对躁狂抑郁症也有效（起到“稳定情绪剂” mood-stabilizing agent）。 长期应用可以减少躁狂症和抑郁症的复发.,作用机制,抑制去极化 抑制脑内NA、DA释放， 促进其再摄取. 抑制AC、PLC 总的效果: 突触间隙NA、DA浓度下降： “来
15、路、去路”,不良反应,胃肠道反应 乏力、手震颤、口渴多尿、体重增加 抗甲状腺作用 安全范围小、易中毒： 中毒时表现为中枢神经系统症状，如意识障碍、精神紊乱、中枢抑制、反射亢进、震颤、惊厥、死亡。 应定期复查血锂浓度(最适浓度0.8-1.5mM，2.0mM, 即中毒)。,三环类抗抑郁症药(非选择性抑制NA、5-HT再摄取抑制药）： 丙咪嗪，多塞平，阿米替林，氯米帕明等 （选择性）NA再摄取抑制药：地昔帕明 （选择性）5-HT再摄取抑制药：氟西汀 其他抗抑郁药：曲唑酮，安非色林，苯乙肼,抗抑郁症药,一、三环类抗抑郁药：,丙米嗪,阿米替林,多塞平,imipramine,amitriptyline,d
16、oxepin,丙咪嗪(Imipramine) 药理作用及应用,对CNS作用: 正常人出现抑制性作用,但抑郁症病人出现精神振奋现象. (2-3W后才起效,不适用于急性用药). 对植物神经系统: 阻断M-R作用 心血管系统的作用:BP,心律失常(心动过速).,丙米嗪非选择性抑制突触前膜再摄取NA、5-HT，使NA、5-HT在突触间隙浓度增高，促进突触传递。,作用机制,临床应用,治疗抑郁症: 内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，已可用于强迫症的治疗。 小儿遗尿症：疗程3M. 焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁症病人有效。,二、NA摄取抑制药,选择性的抑制NA的再摄取，用于脑内以NA缺乏为主的抑郁症（尿中MH-PG(3-甲4羟苯乙醇）减少） 。 作用特点是：奏效快、不良反应比三环类少。,地昔帕明(Desipramine)：选择性抑制NA再摄取，其效率为抑制5HT摄取的100倍。主要用于轻、中度的抑郁症。 同类药：马普替林（Maprotiline)、
