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1、1,药物设计的基本原理和方法 (Basic Principles of Drug Design ) 烟台大学药学院 毕毅,2,药物设计的基本原理和方法,* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。,3,人类基因组学与新药设计,1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。 人类基
2、因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。,4,人类基因组学与新药设计,2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。 人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。 从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代后基因组时代。,5,17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960,治疗药物的作用靶点,治疗药物的作用靶点总数483,6,药 物 靶 标,据估计人类基因组
3、计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。,7,药物设计方法,以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。,8,药物设计的两个阶段,先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。,9,由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力
4、学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。,10,第一节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery,11,一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources),（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。,12,青蒿素系列,13,（2）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
5、酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）,14,（3）动物来源 九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。,15,（4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。,16,二、通过分子生物学途径获得 （From Molecular Biology Research),生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离
6、子通道的发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计,17,组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。,18,三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover ),1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，发现-受体阻断剂-普萘洛尔，,19,四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites ),药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进
7、行进一步的结构修饰和优化。,20,例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。,21,从代谢产物开发的新药: （1）非索那定 （2）诺阿司咪唑 （3）地氯雷他定,22,五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or New Purpose of Medicine),异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨抑制单胺氧化酶抗抑郁先导物结构优化异烟肼类抗抑郁药,23,又如： （1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作
8、用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，,24,六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates),一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。 阿糖胞苷 环胞苷(中间体),25,安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。,26,七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）,利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括： （1）类药筛选 类药五规
9、则（Role of five， Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。,27,（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性) （3）毒性筛选 （4）结构新颖性筛选 （5）与受体对接的研究,28,八、通过组合化学获得 （By Combinatorial Chemistry）,组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。
10、组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。,29,九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover ),1、反义寡核苷酸 2、综合技术平台,30,对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（Lead Optimization）。,第二节 先导化合物的优化 （Lead Optimization）,31,先导化合物的优化可分为： （1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3D- QSAR,32,先导化合物优化的一般方法,一、烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理 三、前药原理 四、
11、软药 五、硬药 六、孪药 七、定量构效关系研究,33,一、烷基链或环的结构改造,1、成环或开环 镇痛药吗啡哌替啶,34,35,2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物 3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）,36,电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。,二、生物电子等排（Bioisost
12、eris）,37,表2-1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+=,38,非经典的电子等排体范围较广，包括 （1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。,39,40,41,可达到四个目的,（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。,42,（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗
13、的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.,43,（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑,44,（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.,45,3. 生物电子等排体设计的主要方法,（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。,46,环等当体
14、的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂： 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁,47,（3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性：,48,（4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。,又如: 氯沙坦- 替米沙坦 p246,49,（5）官能团的反转 (p138-139),50,三、前药原理,前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 在体内起作用的药物称为原药。 前药修饰是药物潜伏化方法的一种。,51,前药设计的目的,1提
15、高药物的选择性 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,52,前药修饰的方法,1形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2形成酰胺的前药修饰 胺类、羧酸类药物 3形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiffs碱、肟、缩醛或缩酮等,53,1. 提高药物的选择性 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘
16、氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。,54,2. 增加药物的稳定性 前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。,55,3. 延长药物的作用时间 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续24周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。,56,4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林（p33),57,5. 改善药物的溶解性 扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。 盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。,58,6. 降低药物的毒副作用 减小对胃肠道制激性 又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲,59,7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,60,四、软药和硬药,软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可
