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1、1,计算机辅助药物设计 概论,药代动力学和毒性的预测,2,药代动力学,研究意义和目的 药代动力学研究的内容 药代动力学体外预测 脂水分配系数预测,3,药代动力学研究意义和目的,药物虚拟筛选(virtual screening)，是指对化合物在其合成之前通过计算机模拟预测其药动学相关的特性而进行筛选。 目的：提高药物研发的效率和安全性、降低药物研发成本。 意义 预测和完善化合物的最佳结构 快速、简便筛选 提高药物研发效率,4,药代动力学研究的内容,应用动力学原理与数学处理方法 定量描述药物在体内的动态变化规律 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metaboli
2、sm） 排泄（excre- tion） 探讨药物在体内发生的代谢或者生物转化途径，进一步确证代谢产物的结构。,5,药物吸收,药物的吸收是指药物由用药部位进入血液循环的转运过程。 影响因素的： 药物的理化性质（如水溶性、通透性） 生理因素（如胃肠排空、pH值） 药物的剂型 药物相互作用 胃肠道疾病等。,6,脂/水分配系数（LgP）,脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值。 脂水分配系数表示方法LgP 表达式：P=Co/Cw（P数值较大）,7,脂水分配系数预测,P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不
3、同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。,计算方法 片段加和法 原子加和法 意义,8,药物吸收模型,房室吸收模型（CAT） 根据药物的通透性预测药物的吸收。 局限性：不能模拟和预测溶解度低的药物的吸收以及药物剂型对吸收的影响。 改进的房室吸收模型（ACAT） 考虑到药物溶解度变化，剂型等因素。 尚存在问题：胃肠道的生理结构非常复杂，有些机理不清楚。,9,肠吸收模型,肠通透性 脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密 基底膜是连续的 被神经胶质细胞包饶 肠吸收模型预测 计算方法 线性回归模型 偏最小二乘回归模型,10,药物分布,药物进入血液后，随血液分布到机体
4、各组织中。 影响因素 组织血流速率 生理性屏障 药物的脂溶性 药物与血浆蛋白结合,11,分布容积预测,原理是应用药物的一些相关参数，计算药物在各个组织的不同成分（水，中性脂，磷脂）的分布，从而预测药物在机体的各个组织的分布。 局限性：血脑屏障。,12,脑血屏障系数（BBB）,产生原因： 脑部毛细血管内皮细胞连接较紧密 基底膜是连续的 被神经胶质细胞包饶 LgBB=Lg(C脑/C血液） 计算方法 线性回归模型 偏最小二乘回归模型,13,药物代谢,药物代谢是药物从体内消除的主要方式之一。 主要代谢器官：肝脏，它富含各种酶，以P450酶最为重要。 模拟和预测药物的肝脏代谢和肠壁代谢。,14,药物排泄
5、,排泄是指药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外的过程。 主要途径：肾脏排泄和胆汁排泄。 尚未有药物排泄的模拟和预测的文献报道。 主要原因 通过代谢的方式消除 动物学试验,15,分子毒性预测,意义：提高药物临床前安全性 常用的方法 定量构效分析法 模式识别方法 专家系统 毒效团模型,16,毒效团模型,1）仅应用于受体于底物具有特异性结合的场合； 2）包含片段特征和其三维分布； 3）对某些有毒物来说，代谢激活后的有毒中间体才直接与生物活性位点结合； 4）只有在相同的器官或身体部位才表现同样的毒性。,17,里宾斯基五规则,筛选类药分子 有更好的药代动力学性质 更高的生物利用度 意义：对化合物库的初筛，摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。,18,里宾斯基五规则,分子量小于500道尔顿 氢键给体 的数量不超过5个 氢键受体的数量不超过10个 脂水分配系数的对数值 (logP)在-2到5之间 可旋转键的数量不超过10个,19,筛选先导化合物五规则,分子量在100至380道尔顿之间 有尽可能少的氢键受体 有尽可能少的芳香环 脂水分配系数的对数值在1到3之间 能够与靶受体相结合,20,药动学-药效学结合模型,21,课后作业,计算给出化合物的脂水分配系数,
