《药物代谢动力学_8课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学_8课件（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,项目二,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,3,Why do I need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,4,一、药物分子的跨膜转运,第二章,Drug Transport,5,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,滤 过,载体转运,H2O CO2 CO 乳酸 尿素,VitA 、巴比妥,葡
2、萄糖 氨基酸、胆碱、Na K、Cl、 Ca,6,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,7,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,8,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影
3、响,9,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,10,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose（入红细胞）, 顺浓度梯度，不耗能,11,二 、药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,12,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral inge
4、stion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,13,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除（liver,gut,lung） (First pass eliminaiton),14,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,1
5、5,16,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。,17,6.鼻粘膜给药,7.口腔粘膜给药 硝酸甘油舌下含服,18,影响吸收的因素 1. 药物因素：理化性质 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除 舌下、直肠 吸入起效迅速 吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮 3. 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 吸收部位的血流速度,
6、19,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,20,影响药物在体内分布的因素,1.血浆蛋白结合率 2.组织血流量 3.药物与组织的亲和力：心、脑、肾 、甲状腺 4.体液的pH值和药物的解离度 5. 特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),cell,pH7.0,细胞间液,pH7.4,cell,21,药物与血浆蛋白结合的特点 可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中 结合特异性低：
7、血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换 具饱和性（Saturable）,22,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),23,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入
8、胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,24,3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,25,I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,26,代 谢,I期,II期,排泄,27,药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系（肝药酶） 非微粒体酶 单胺氧化酶,非专一性酶 铁啉类蛋白酶
9、种属差异和个体差异,如乙酰胆碱脂酶,（线粒体）,28,肝药酶诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。,肝药酶抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。,29,4. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道(e.g. 吗啡) 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,30,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响,31,Kidney,酸性 碱性,
10、99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,32,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,33,三、血药浓度的动态变化,34,1、一次给药药-时曲线,35,2、药动学参数,1、峰浓度（Cmax）：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值 达峰时间（Tmax）：从给药至峰浓度的时间 2、表观分布容积（Vd）：药物在体内达到动态
11、平衡是，体内总药量与血药浓度的比值，Vd =A/c,36,3、血浆半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半所需要的时间 4、药-时曲线下面积（AUC)：药时曲线与横线标围成的面积,37,5、生物利用度（F）：药物被吸收利用的程度 绝对：F=AUC(血管外给药）/AUC（静脉给药） 相对：F=AUC（受试试剂）/AUC（标准试剂） 6 清除率（CL）：机体消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积。,38,三个药厂生产的地高辛,39,生物等效性研究,生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。,40,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,41,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,4 - 93.75% 5 - 96.88% 6 - 98.44% 7 99.22%,
