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1、中国药科大学 徐云根,药物化学,第十章 抗生素,重点难点,重点:（1）青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢拉定、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、克拉维酸钾、舒巴坦钠、亚胺培南、氨曲南、四环素、依替米星、氯霉素的结构、理化性质、代谢、临床应用等有关内容；（2）青霉素类抗生素的合成通法，头孢噻肟的合成方法；（3）青霉素类抗生素的构效关系；（4）青霉素类抗生素的过敏反应；（5）耐酸、耐酶、广谱青霉素类抗生素的药物设计思路。 难点：（1）链霉素、替加环素、红霉素、阿奇霉素、泰利霉素、罗红霉素的结构和理化性质；（2）细菌耐药机制和-内酰胺酶抑制剂；（3）阿奇霉素的
2、合成方法；（4）头孢菌素类抗生素的构效关系； （5）-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的作用机制；（6）氯霉素的立体化学。,第一节 -内酰胺类抗生素,目录,一、青霉素类 (Penicillins) 二、头孢菌素类 (Cephalosporins) 三、-内酰胺酶抑制剂及非经典的-内酰胺类抗 生素,第一节 -内酰胺类抗生素,抗生素是微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原性微生物有抑制或杀灭作用，而不会对宿主引起严重的不良反应。 抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。 抗生素杀菌作用有四种主要机制。 细菌对抗生素的耐药
3、机制主要有四种。,第一节 -内酰胺类抗生素,-内酰胺抗生素是指分子中含有四元的 -内酰胺环的抗生素。分类如下：,青霉素 头孢菌素 碳青霉烯 penicillins cephalosporins carbapenem,青霉烯 氧青霉烷 单环-内酰胺 penem oxapenam monobactam,第一节 -内酰胺类抗生素,一、青霉素类 (Penicillins) 青霉素钠 benzylpenicillin sodium 本品是青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性。 青霉素G是第一个用于临床的抗生素，临床上通常使用青霉素G钠的粉针，注射前用注射用水新鲜
4、配制。,第一节 -内酰胺类抗生素,青霉素的结构特征分析 青霉素G在酸性和碱性条件下均不稳定而发生分解；遇到胺或醇时，胺或醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯。 -内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。细胞壁是细菌细胞所特有的，因而-内酰胺类抗生素具有较高的选择性。,第一节 -内酰胺类抗生素,为了减小青霉素G对皮肤的刺激性，可将其与分子量较大的胺制成难溶性盐，如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。将青霉素G的羧基酯化做成前药，可提高其生物利用度。,普鲁卡因青霉素,苄星青霉素,第一节 -内酰胺类抗生素,临床用途：青霉素G临床上主要用于革兰阳性菌引起
5、的全身或严重的局部感染。 过敏反应：青霉素G及-内酰胺类抗生素对某些患者易引起过敏反应，严重时会导致死亡。过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。另外，由于不同侧链的青霉素类都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用。,第一节 -内酰胺类抗生素,从发酵途径得到的天然青霉素类，除了青霉素G外，主要还有4种：,青霉素X,青霉素K,青霉素V,青霉素N,在青霉素V的侧
6、链结构中，由于引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向b-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。,第一节 -内酰胺类抗生素,非奈西林（phenethicillin）和丙匹西林（propicillin）也含有取代苯氧乙酸侧链，耐酸，口服吸收良好，持续时间亦比青霉素V长。,阿度西林（azidocillin）是在青霉素类的侧链上引入吸电子的叠氮基团，口服吸收比青霉素V好强 ，抗菌谱和青霉素V相似。,非奈西林 丙匹西林 阿度西林,第一节 -内酰胺类抗生素,伴随青霉素G的广泛使用，葡萄球菌产生了-内酰胺酶或青霉素酶，使青霉素类被分解失活，产生耐药性。 甲氧西林（meticillin）侧链苯甲酰胺基中羰
7、基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到阻止其与青霉素酶结合的作用。是第一个用于临床的耐酶青霉素。,甲氧西林,随着临床的广泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，这种耐药菌株是通过对甲氧西林的蛋白质结合部位（PBP）进行修饰，而使细菌对药物不敏感所致。,耐酶青霉素的发现,第一节 -内酰胺类抗生素,以异 唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，这样得到的苯唑西林（oxacillin）不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 苯唑西林钠可以口服和注射给药，t1/2 较短。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,甲氧西林 苯唑
8、西林,第一节 -内酰胺类抗生素,耐酶，对酸稳定，对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌的作用比甲氧西林强3倍。,萘夫西林 nafcillin,氯唑西林 cloxacillin,耐酶，抗菌作用与苯唑西林相似，血药浓度比苯唑西林高，对金黄色葡萄球菌的作用是苯唑西林的2倍。,第一节 -内酰胺类抗生素,对G-菌的作用远低于青霉素G，但对G+菌的效用则优于青霉素G；其侧链氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。,青霉素N,阿莫西林 amoxicillin,侧链为对羟基苯甘氨酸，带有氨基，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，即R-构型。 广谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌
9、、大肠杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。,广谱半合成青霉素的发现,第一节 -内酰胺类抗生素,用羧基或磺酸基代替氨基得到羧苄西林（carbenicillin）或磺苄西林（sulbenicillin），对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用；将氨苄西林或阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。,氨苄西林 ampicillin,羧苄西林 carbenicillin,磺苄西林 sulbenicillin,第一节 -内酰胺类抗生素,广谱半合成青霉素的构效关系,第一节 -内酰胺类抗生素,半合成青霉素的制备,第一节 -内酰胺类抗生素,临床上半合成青霉素衍生物均
10、是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不太稳定，一般可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。,阿莫西林钠,苯唑西林钠,第一节 -内酰胺类抗生素,二、头孢菌素类,cephalosporin结构特征分析,第一节 -内酰胺类抗生素,过敏反应：头孢菌素类比青霉素类过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。因 -内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，这表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素类和青霉素类之间，只要侧链（R）不同，就不可能发生交叉过敏反应。,第一节 -内酰胺类抗生素,从青霉素类的结构改造中得到的经验可用于头孢菌素类的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素
11、类。将氨苄西林的侧链苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素头孢甘氨（cephaloglycin）。,头孢氨苄（Cefalexin）,头孢甘氨能够抑制绝大多数G+菌和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌，但头孢甘氨在体内易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，因此在临床上已不再使用。,第一节 -内酰胺类抗生素,根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄（cefalexin）。头孢氨苄比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好。 头孢氨苄对G+菌效果较好，对G-菌效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的
12、治疗。,头孢甘氨 头孢氨苄,第一节 -内酰胺类抗生素,按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四、五代。 第一代头孢菌素类是20世纪60年代初开始上市的。不同品种的头孢菌素类可以有各自的抗菌特点。但是第一代头孢菌素类对G-菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，G-菌对第一代头孢菌素类较易产生耐药性。 第二代头孢菌素类对G+菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-菌的作用较好。主要特点为：抗酶性能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些G-菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。,第一节 -内酰胺类抗生素,第三代
13、头孢菌素类对G+菌的抗菌效能普遍低于第一代，对G-菌的作用较第二代更优。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些G-菌株。 第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，抗菌活性较强。 随着对头孢菌素类研究的不断深入，新概念的第五代头孢菌素类也相继问世，在结构上综合了第三代和第四代头孢菌素类的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的作用能力。,第一节 -内酰胺类抗生素,常见的头孢菌素类抗生素,头孢噻吩（cefalotin）：第一个用于临床的半合成头孢菌素，用钠盐，耐酶，注射给药。主要用于革兰阳性
14、菌。,头孢羟氨苄（cefadroxil）：在头孢氨苄侧链苯基的C4位引入羟基而得，可口服或注射给药，血药浓度高而持久。,头孢拉定（cefradine）：可口服或注射给药，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效。,头孢哌酮（cefoperazone）：注射给药，对-内酰胺酶很稳定。广谱，对铜绿假单胞菌活性优于其他头孢菌素类。,第一节 -内酰胺类抗生素,常见的头孢菌素类抗生素,头孢克肟（cefixime）：对-内酰酶特别稳定。抗菌谱包括链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌等。,头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）：为前药，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰阳性菌和阴
15、性菌均有效。对-内酰胺酶稳定。口服给药。,头孢磺啶（cefsulodin）：耐酶，注射给药，用钠盐。主要对铜绿假单胞菌有高效。,第一节 -内酰胺类抗生素,常见的头孢菌素类抗生素,头孢美唑（cefmetazole）：耐酶性强，对一些已对头孢菌素耐药的病原菌也有效。抗菌谱包括革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌。,头孢匹罗（cefpirome）：3-位存在季铵基团，透过革兰阴性菌细胞外膜迅速。对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。,头孢洛林酯（ceftaroline fosamil）：3-位存在季铵基团，7-位侧链含有磷酸基团，注射给药。抗菌活性强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性好。,第一节 -内酰胺类抗生素,头孢噻肟钠 cefotaxime sodium,本品对G-菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素类，尤其对肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、生殖器等部位的感染。,第一个临床使用的第三代头孢菌素类。其7位侧链的位是顺式甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。甲氧肟基增加对-内酰胺酶的稳定性，而2-氨基噻唑基团可以增加药
