蛋白质概论课件

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1、蛋白质科学与生活,授课教师：刘 斌 斌 博士,Tel: 0759-3656586,E-mail: ,概 论,为什么要学习蛋白质科学 二十一世纪是生命学科的世纪，是蛋白质科学大力发展的时代 蛋白质科学研究的内容和方法 如何学习蛋白质科学,主要内容,为什么要学习与了解蛋白质科学,高等教育的目标 生物技术的发展,高等教育的目标,全面素质教育 有一定专业方向 的全面素质的培养， 面对多个方面的挑战,职业教育 从事某一种职业 的训练和准备,人是物的附件,以人为本,哈佛大学教学计划说明,“every Harvard graduate should be broadly educated as well a

2、s trained in a particular academic specialty or concentration.” 每一个哈佛毕业生应该受到 广博教育并且还应在专门的学科方面得到一定的培训.”,哈佛大学核心课程主要包括六大门类,1. 各国文化 2. 历史研究 3. 文学美术 4. 道德伦理 5. 科学:数学、生命科学 6. 社会分析,着重点: 人格的养成;思辨能力和思维习惯的养成; 分析、把握和解决问题能力的养成.,1980s以来，世界著名大学如MIT等，纷纷把生物类课程列为全校必修课. 1995年以后，国内重点大学陆续把生命科学类课程列为全校非生物类专业大学生的限选或必修课程。,

3、生物技术的发展,2005年全球生物技术公司 6193家，841家上市公司 美国目前有 2000多家，上市公司327家，市场资本总额到600亿美元 应用DNA重组与蛋白质科学技术开发生产的蛋白、多肽、酶、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等已成为生物技术公司最有前景的产品之一。,世界上第一个生物技术公司,1976年4月7日 Herb Boyer 和 Bob Swanson 创建了 Genentech 公司，标志着生物技术产业的诞生。,著名的生物制药公司 Novo Nordisk,Novozymes 2007年度其产品重组胰岛素销售额高达81亿美元，占全球份额16%。,生物学经历了三个发展阶段： 1.

4、 描述生物学阶段 （19世纪中叶以前）,从传统生物学到现代生物学 以蛋白质科学等为代表的现代生命科学能够迎接21世纪挑战,2. 实验生物学阶段（19世纪中到20世纪中）,3. 创造生物学阶段 （20世纪中叶以后）,（1） 描述生物学阶段（19世纪中叶以前）,主要从外部形态特征观察、描述、记载各种类型生物，寻找他们之间的异同和进化脉络 达尔文 物种起源（1859）,达尔文的探索,“适者生存”自然选择理论的精髓；达尔文1859年写下物种起源。,(1809-1882),达尔文的自然选择学说,生物变异,自然选择,新种形成,当时报纸上刊登的 讽刺达尔文的漫画,（2）实验生物学阶段（ 19世纪中到20世纪

5、中）,利用各种仪器工具，通过实验过程，探索生命活动的内在规律。,巴斯德在实验室里,曲颈瓶实验证明“种质论”批驳“腐生论”,（3）创造生物学阶段（20世纪中叶以后）,分子生物学和基因工程的发 展使人们有可能“创造”新的物种。,创造新生物，并给新生物特殊功能的过程,基因工程与 建筑工程,生命科学的发展与蛋白质科学的兴起,现代生命科学发展到一定阶段，产生蛋白质科学、分子生物学、细胞生物学等分支。,20世纪后叶生物技术发展的10大里程碑,1953 年 Watson 与 Crick 发现了 DNA 的双螺旋结构 1956 年 Kornberg 发现了 DNA 聚合酶 1966 年破译了氨基酸三联密码子

6、1970 年发现了核酸限制性内切酶 1975 年研制出了第一个单克隆抗体,1982 年 FDA 批准了第一个基因工程药物-重组人胰岛素 1983 年 Mullis 发明了聚合酶链式反应 (PCR) 技术 1990 年人类基因组(Human Genome Project)计划启动 1997 年克隆羊多利诞生 2000 年人类基因组序列草图完成,20世纪后叶生命科学发展的10大里程碑,二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成,前基因组时代的“钓鱼”和蛋白质科学时代的“捞鱼”,生命的本质：,由核酸和蛋白质等物质组成的多分子体系，它具有不断自我更新、繁殖后代以及对外界产生反应的能力。,

7、DNA复制与蛋白质合成,蛋白质（Protein ),单词来源于希腊文， 其含义是“第一”和“基本的”。,基本单位是氨基酸。,蛋白质是由一长串氨基酸链组成的生物大分子。,蛋白质的空间结构,蛋白质科学在向我们走来,21世纪将面临许多世界性的难题 蛋白质科学与现代社会的发展密切相关 蛋白质科学渴求各个领域优秀人才的参与,21世纪将面临的许多世界性的难题,人口膨胀 粮食紧张 环境污染 能源紧缺 遗传疾病 ,蛋白质科学及技术与现代农业,生物杀虫剂 转基因西红柿 生物固氮 ,蛋白质工程 是研究蛋白质分子结构规律与生物学功能的关系，对现有蛋白质加以定向修饰改造、设计和剪切，构建生物学功能比天然蛋白质跟加优良

8、的新型蛋白。从预期功能出发，设计期望结构、合成目的基因并有效表达或通过定向诱变、定向修饰和改造等一系列工序，合成优良蛋白。,蛋白质工程发展与应用举例 A：胰蛋白酶 Arg117位自熔点缺失突变稳定性提高 将酶分子表面正电荷改变成负电荷对精氨酸专一性提高 B：IL-2 定点突变防止二硫毽错配热稳定性提高,蛋白质科学及技术与现代医药,1982年，美国食品与药物管理局批准了首例重组型人胰岛素投放市场，它标志着重组蛋白质产品正式进入到商业化阶段,产品名称 治疗功能与医药范围 1. 人胰岛素 治疗糖尿病 2. 人生长激素 治疗侏儒症，加速创口愈合 3. 干扰素 治疗癌症、病毒感染 4. 干扰素 治疗带状

9、疱疹，眼结、角膜炎 5. 干扰素 治疗癌症、病毒感染 6. 人组织纤溶酶原激活因子(tPA) 溶解血栓，治疗急性心肌梗塞 7. 红细胞生成素 (Epo) 治疗肾病性贫血，增加红细胞及血色素水平 8. 超氧化物歧化酶 清除超氧化物，治疗关节炎，缓解心肌坏死 9. 凝血因子 治疗A型血友病 10. 乙型肝炎疫苗 防治肝炎 11. 神经生长因子 维持神经元细胞存活、生长和分化 12. 脑啡肤 镇痛 13. 降钙素 治疗骨质疏松症,常见的蛋白质和多肽类药物,动物药厂 通过转基因动物生产感兴趣的蛋白质基因 把YFG放在乳球蛋白的启动子下 注入羊卵细胞植入借腹怀孕的母羊体内 YFG在乳腺中表达 乳汁中提纯

10、YFG蛋白。,蛋白质科学及技术在其他领域的应用,食品 精细化工产品 工业用原料 生物降解塑料 ,蛋白质科学充满未解之谜,疯牛病之谜 “蛋白质折叠” “蛋白质起源之谜”,“蛋白质颗粒”引起的疾病,18世纪 冰岛 羊 搔痒病 1920s H.Creutzfieldt 人 克-雅氏病 A.Jacob 1950s 巴布亚新几内亚 Kuru病 Gajdusek 1980s 英国 疯牛病,CJD患者的大 脑皮层切片， 可以看到脑 组织里的海 绵状空斑。,病程很慢， 都有神经系统退行性症状; 脑部出现淀粉样沉淀， 形成海绵状空斑。,表现症状：,英国自1985年发现疯牛病到1996年，已确诊有16142头牛患

11、病，数以万计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其它国家如丹麦、法国、爱尔兰共和国等也有疯牛病发生。特别是英国连续出现12个青年患新型克雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob Disease nvCJD），人们怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。,患疯牛病的牛脑切片,疯牛病肆虐,正在火化病牛以防止“疯牛病”的传播,蛋白质科学与其他学科的 交叉与渗透,21世纪是生物学的世纪，但生物学要有大突破需要其他学科的支持，蛋白质科学的发展与物理、化学、数学、计算机信息科学及工程学科的突破密切相关

12、。,X-射线衍射仪,核磁共振波谱仪,蛋白质高级结构研究的现代化设备,蛋白质科学与物理、化学等多学科结合 -研究蛋白质结构与功能关系,对蛋白质三维结构的解析,科学与艺术的整合-生之欲（吴冠中、卢新华）,透射电镜、扫描电镜、扫描力显微镜(SFM、STM、AFM) 以及激光共聚焦显微镜，使人们可以直接观察研究亚细胞的构造，甚至生物大分子的形貌,透射电镜,X光光源同步辐射,艺术家画的座落于Grenoble的欧洲同步辐射装置。 周长是844.39米。 同步辐射器是一个庞大而且昂贵的装置。环的直径有10到几百米的大小。,中国的同步辐射中心,上海同步辐射装置是国家级大科学装置和多学科的实验平台，由全能量注入

13、器、电子储存环、光束线和实验站组成 总投资15亿人民币,21世纪药物设计的新思路,疾病靶蛋白质与基因,蛋白质结构,蛋白质与基因功能,药物,蛋白质科学的发展导致药物研发的重大变化,尝试法 万分之一到十万分之一的成功率 低效率 高副作用 8 - 12 年推向市场 少于500 个药物作用靶标 需5亿美元作用才能投入市场,针对蛋白质与基因的药物设计 计算机辅助方法 高成功率 6- 8年推向市场 将有5,000 - 10,000 药物作用靶标 降低费用40左右,2000,后基因组时代,基于蛋白质结构的计算机高通量筛选策略,靶蛋白,先导化合物,先导化合物,小分子库,预测无抑制活性,预测无抑制活性,HIV蛋

14、白质激酶的抑制性药物分子设计,蛋白质芯片技术,蛋白质芯片, 又称蛋白质阵列或蛋白质微阵列，是指以蛋白质分子作为配基,将其有序地固定在固相载体的表面形成微阵列；用标记了荧光的蛋白质或其他它分子与之作用，洗去未结合的成分，经荧光扫描等检测方式测定芯片上各点的荧光强度，来分析蛋白之间或蛋白与其它分子之间的相互作用关系。, F, et al., DDT, 2002, 7,815-822. Bertone P,et al., FEBS Journal, 2005, 272 , 54005411.,蛋白质检测芯片 蛋白质功能芯片,蛋白质芯片的分类,Poetz O et. al, Mechanisms of

15、 geing and Development, 2005, 126 ,161170.,蛋白质芯片,1。用于疾病的早期准确诊断、治疗检测，愈后分析。 2。鉴定蛋白质功能、蛋白质组学研究 3。药物开发研究,蛋白质组计划,蛋白质组计划与电子工业和精密仪器的关系,Functional analysis,State 1,State 2,2DE,PMF,MS/MS,LC-MS/MS,Database search,Differential analysis,?,蛋白质组学和 结构基因组学,高通量药物筛选,药物设计和小分子设计,创新药物和新剂型,生物芯片,计算机辅助药物筛选 高通量虚拟筛选方法,分子数据库，组合化学化合物库,靶标生物大分子（如靶蛋白）的功能分析.,蛋白质蛋白质相互 作用识别，信号传导系统、代谢途径的分子模拟.,图像处理、聚类分析、表达谱和调控网络分析.,基因组信息 ,生物信息技术,计算机辅助先导化合物设计、药物设计,生物信息学,认识问题搜集资料提出假说