绪论（天然药化）课件

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1、天然药物化学,Chemistry of Natural Products,教师：蔡由生（药化教研室） 电话：15623752985；QQ：53864280 邮箱：,1806年,1990年,1928年,到1990年，全世界 推出的药物小分子 新化学实体中 80% 可追溯到天然产物,虽然1990后，随着SMC，CC，HTS等的发展，天然产物在新药中占的比例急剧下降。,Vederas J. C. Science 2009, 325, 160165,天然药物研究对于新药研发的重要性,Newman D. J. J. Nat. Prod., 2012, 75, 311335,疫苗 4%,生化药物 14%,

2、全合成 30%,天然产物 5%,天然产物 结构修饰物 23%,天然产物 模拟合成 10%,基于天然产物 药效团全合成 4%,基于天然产 物模拟物药 效团全合成 10%,19812010年间全世界推出的 1355个药物小分子新化学实体中，有64% 可追溯到天然产物；,因此，从天然资源中寻找有显著生物活性的天然产物是发现新药先导化合物的重要途径。,Chemistry of Natural Products,第一章,绪 论 （Generation）,本 章 内 容,第一节 概述 第二节 天然药物化学研究的作用和意义 第三节 天然药物化学的简要发展历程 第四节 天然药物化学成分的主要类型简介,第一节

3、概述,1.1 天然药物化学研究内容（重点） 1. 天然药物化学：是运用现代科学理论和方法 研究天然药物中化学成分的一门学科。 2. 研究内容：主要指天然药物的化学成分（多为有效成分）的结构特点、理化性质、提取分离方法、结构鉴定、结构改造及生合成途径。,人参,银杏,芍药,山茱萸,海藻,红树林,1.2 天然药物来源或研究对象 天然药物的来源包括：植物、动物、矿物、微生物等。,海绵,珊瑚,软体,天然药物的来源于动物，研究最多的是海洋动物,雄黄,冬虫夏草,天然药物的来源于矿物和微生物,微生物,抗生素主要是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活

4、细胞发育功能的化学物质。,1.3 天然药物化学中的相关术语,有效成分: 天然药物中具有一定的生理活性、能代表天然药物临床疗效的单一化合物。 无效成分：是指与有效成分共存的其他成分，如植物中普遍存在的无明显生理活性的化合物。 生物活性成分：是经过药效试验或生物活性试验，证明对机体有一定生理活性的成分。,注意： 有效成分和无效成分的划分不是绝对的。 鞣质在多数天然药物中被视为无效成分； 但在地榆、五倍子等中药中因具有收敛、止血和抗菌消炎等作用则视为有效成分。 多种临床用途的天然药物，其有效成分也有多个。 如：鸦片中含有： 吗啡（morphine）镇痛 罂粟碱（papaverine）解痉胃痉挛、支气

5、管炎 可待因（codeine）止咳,2.1 阐明中药的药效物质基础 2.2 建立和完善天然药物的质量评价标准 2.3 改进天然药物制剂剂型二次开发 2.4 创新药物研发原创性研发 2.5. 扩大药源,第二节 研究天然药物的意义和作用,2.1 阐明天然药物的药效物质基础,探索天然药物防治疾病机理 麻黄 功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱肾上腺素样作用 收缩血管、兴奋中枢发汗 去甲麻黄碱松弛支气管平滑肌平喘 伪麻黄碱升压、利尿消肿,阐明天然药物炮制原理 炮制前后有效成分、有毒成分的变化阐明炮制原理 改进炮制工艺 制定炮制规范或标准 如：延胡索 醋炒 增加生物碱溶出增效 乌头类蒸煮

6、水解双酯型生物碱减毒 即：乌头碱蒸煮乌头原碱,2.2 建立和完善天然药物的质量评价标准,中药材、制剂中有效成分的质量临床疗效 建立科学、灵敏的质控标准 科学质控标准和药效的相关性 有效成分科学的质控指标 中药指纹图谱技术,2.3 改进天然药物制剂剂型二次开发,剂型选择 有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好注射液 双黄连/参脉 颗粒剂 板蓝根 难溶于水片、胶囊、滴丸等 制剂工艺优化有效成分的理化性质 制剂稳定性有效成分的理化性质合适PH、适当包装,2.4 创新药物研发原创性研发,创新药物研发的必要性 入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨 新的药品注册法，单纯改变剂型已不能

7、按新药申报 创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现 从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径 从中药中发现先导物的优势 数千年临床实践疗效确切 丰富的资源结构、活性的多样性,2.5 扩大药源,植物化学分类学原理： 亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素：黄连小檗科、防己科、芸香科植物,第三节 简要发展历程及趋势,3.1 大体分为以下3个阶段： 原始和萌芽阶段（18世纪末） 学科真正形成阶段（19世纪） 学科迅速发展时期（20世纪）,文明的进步对疾病、天然药物的认识趋于客观 1575年，医学入门，没食子酸抗菌, 抗病毒, 抗肿瘤 1711年， 清，洪遵，集验方，樟脑 17

8、69-1786，舍勒，酒石酸（食品中添加的抗氧化剂可使食物 具有酸味 ） 苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸,原始和萌芽阶段（18世纪末）,学科真正形成阶段（19世纪）,特点一：以化学成分的发现和分离为主 1806，阿片吗啡（morphine） 1820，金鸡纳树皮奎宁 (quinine) 1828, 烟草烟碱（nicotine） 1885， 麻黄麻黄碱（ephedrine） 吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等,特点二：结构鉴定以化学方法为主 氧化、还原等降解反应推导结构 碎片合成、全合成证明结构,1803年，从鸦片中分离得到纯品 1881年，从吗啡的锌粉蒸馏中分离出菲,1925年，提出吗啡

9、分子的结构式,1952-1956年，Gates 完成吗啡的全合成，最终确定吗啡的分子结构,特点三：生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别： 萜类 异戊二烯 生物碱 氨基酸途径,学科迅速发展时期（20世纪）,特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化 1906，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂； 1931，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高效液相色谱出现,天然化合物的分离向高效、快速、微量发展,特点二: 波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 UV：表征分子中的共轭体系 IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台

10、红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪 EI、CI，FAB，ESI，ESI-TOF NMR：1953，30 MHZ的连续波核磁共振仪 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1D NMR2D NMR 3060100300 MHz 400500600800900 MHz,沙海葵毒素,西加毒素,特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度：机体内源活性物质，微量、水溶性、大分子 速度：吗啡1806-1956 （150 年） 利血平1952-1956 （4 年） 生物碱： 1952前100年，95 个； 1952-1962，1107 个； 1962-1972，3443 个 ； 现在每年100

11、0个的速度增加。,2.2 我国天然药物研究发展现状,天然产物化学先驱赵承嘏，早在上世纪30年即对麻黄、延胡索等常用中药有效成分进行了研究。 新中国建立后至今，我国在对天然药物及中药复方研究方面取得了很大成就。 如：心血管药物川芎嗪自中药川芎嗪中得到，现已人工合成供制剂及临床； 举世瞩目的抗疟疾新药青蒿素，被公认为从中药中发掘出的新化学实体药物。,2.3 天然药物研究趋势,疾病谱、医疗模式、药物结构的改变 传染、感染性疾病 身心疾病、现代病 治疗 预防、保健、治疗、康复 化药 化药、天然药 国际市场对天然药物的需求日益增大 2010年全球植物药销售额，500亿美元 天然药物销售额年增长幅度，欧共

12、体，30% 美国， 20% 日本， 15%,4.天然药物化学成分的主要类型简介,按组成元素、骨架母核划分： 生物碱 糖和苷 醌类 苯丙素 黄酮 萜类 甾体类化合物 有机酸 鞣质 氨基酸、蛋白质和酶,是一类存在于生物体内含N的具有显著生理活性的有机化合物，有碱性，可与酸结合成盐。 游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。 生物碱是中药中最重要的有效成分之一。,1. 生物碱类(Alkloids),(1) 糖：植物光合作用的主要产物，占植物体50%80%,是植物细胞和组织的重要营养物质和支持物质，也是人体的重要营养成分。 糖分类：单糖，低聚糖，多糖,单糖：化学通式为Cn(H2O)n的不能水解的糖。,2.

13、 糖和苷,低聚糖：水解后可以得到29个单糖的糖。 多糖：由10个以上单糖分子脱水缩合而成的高聚物。,（2）苷：糖+苷元,黄酮苷 酸性 香豆素苷 蒽醌苷,三萜皂苷 皂苷 （中性） 甾体皂苷 强心苷,3. 醌类化合物,结构中含有不饱和环二酮的一类化合物，如苯醌、蒽醌、萘醌等。,4. 苯丙素类化合物,是以苯丙基为基本骨架单位的一类化合物，如苯丙酸、香豆素、木脂素等。,5. 黄酮类化合物,是指两个苯环通过中间三碳链连接而成的一类化合物。,6. 萜类和挥发油,可随水蒸气蒸馏的易挥发性低沸点的油状液体，多有香气，难溶于水，易溶于有机溶剂和油脂中。 挥发油有驱风祛痰、强心、健胃、抗菌消炎等作用。,7. 甾体

14、化合物,是指结构中具有环戊烷骈多氢菲母核的一类化合物，根据17位侧链不同，可分为甾体皂苷、强心苷等。,8. 有机酸：含COOH,多以盐的形式存在。 9. 树脂：为组成复杂的混合物，多与挥发油、树胶、有机酸混合。如：安息香、乳香等。,10. 其它成分：（1）氨基酸、蛋白质、酶。,(2) 鞣质：多酚类化合物。 鞣质可溶于水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，通常不溶于氯仿、苯、无水乙醇、石油醚。 能与蛋白质、重金属盐及生物碱产生难溶性沉淀物质。鞣质有抗病毒、抗菌、消炎、收敛、止泻、止血等作用。,(3) 色素类：叶绿素、叶黄素、胡萝卜素及花色素等。,思考题,天然药物化学化学的定义。 有效成分的含义。 常用于天然药物结构鉴定的波谱技术有哪些？ 从天然药物中提取的第一个有效成分是什么？ 我国天然药物化学领域开发的具有抗疟创新药是什么？从什么植物中分离得到的？,